grupo

Nombre del grupo: Proteasas y Matriz Extracelular

    Investigador Principal
  • Juan Carlos Rodríguez Manzaneque
  • Investigadores Predoctorales
  • Silvia Redondo García
  • Carlos Peris Torres
  • Orlando Serrano Garrido
  • Técnicos
  • Maria del Carmen Plaza Calonge
  • Estudiantes en Prácticas
  • Pablo Antequera Parrilla

Video de Presentacion

ÁREAS CIENTÍFICAS DE INTERÉS

A lo largo de los últimos años se han dado grandes avances en el conocimiento de procesos tan importantes como la angiogénesis tumoral, componente básico para el desarrollo de tumores sólidos y para la generación de metástasis. Durante la compleja formación de una neo-vasculatura tumoral son relevantes un elevado número de factores, entre los que es destacable el papel que ejercen proteasas extracelulares a nivel del microentorno tumoral.

La exclusiva contribución de la era genómica reveló la enorme complejidad del medio extracelular, más allá de una visión simplista que meramente le atribuía un rol de andamiaje y mantenimiento. No sólo se ha hecho necesaria la caracterización funcional de cada una de las proteasas extracelulares existentes, sino que es imprescindible la contextualización de su actividad proteolítica en un escenario extracelular específico. La identificación de los substratos de estas proteasas (“Degradómica”) ya ha adquirido un protagonismo principal en la comunidad científica, aunque es necesario trasladar estos hallazgos a los modelos biológicos más apropiados.

El dinamismo del medio extracelular aparece íntimamente asociado a las propiedades funcionales de los eventos de neo-vascularización, determinantes para la evolución de la patología, la aparición de metástasis, e incluso para el éxito o fracaso de las terapias aplicadas. También se ha descrito recientemente el importante rol de la matriz extracelular para la determinación de un fenotipo celular específico a partir de una célula troncal. Una vez más aparece el apasionante paralelismo entre la biología del desarrollo y la biología tumoral, magnificado aún más por el nuevo reto que está suponiendo la caracterización de las células madre cancerígenas. Éstas se presentan como paradigma de la plasticidad celular, y recientes hallazgos muestran la capacidad mimética de células tumorales para adquirir propiedades fenotípicas específicas, incluyendo su participación en procesos de neo-vascularización.

La caracterización detallada tanto del microentorno tumoral y su remodelamiento por proteolisis, así como de los componentes extracelulares y celulares del nicho vascular, siguen siendo una prioridad, con especial relevancia para el entendimiento de mecanismos de resistencia a drogas que se están describiendo en distintos tipos de cánceres.

La convergencia de las plataformas más avanzadas de análisis genómico, en conjunción con el estudio funcional de los componentes extracelulares del escenario aberrante que es un tumor aparecen como un contexto adecuado para profundizar en el conocimiento de los procesos de progresión tumoral.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

  • Caracterización del mecanismo de acción de metaloproteasas ADAMTSs mediante la identificación y estudio funcional de sus substratos biológicos. La proteolisis en el microentorno tumoral envuelve miembros de distintas familias de proteasas, entre las que destacan las metaloproteasas de la matriz (MMP), las transmembranales ADAMs (a disintegrin and metalloprotease) y las extracelulares ADAMTS (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs). La implicación de las proteasas ADAMTS en fenómenos de progresión tumoral ya ha sido destacado aunque sus acciones incluyen propiedades aparentemente paradójicas como la inhibición de la angiogénesis, la protección al crecimiento tumoral, y la inducción de metástasis. Estos estudios reflejan la enorme complejidad del mecanismo de acción de las proteasas extracelulares, y evidencia la necesidad de identificar los substratos específicos sobre los que ejercerán su acción en cada microentorno tumoral.
    El primer miembro identificado de esta familia de proteasas, ADAMTS1, representa un claro ejemplo de la complejidad referida, ya que por un lado se han confirmado sus propiedades anti-angiogénicas, y por otro se le ha atribuido un papel relevante en la agresividad y capacidad metastática de determinados tumores.
    Este equipo de investigación sigue contribuyendo en la descripción de algunas de estas propiedades y paralelamente está envuelto en la identificación de substratos de la proteasa ADAMTS1.
  • Determinación de la plasticidad tumoral y de células madre mediante la modificación del microentorno extracelular.
    En los últimos años ha sido especialmente relevante la identificación de células madre cancerígenas (CSCs) para entender tanto los procesos de trans-diferenciación de células tumorales así como para interpretar su capacidad invasiva y/o proliferativa. Como paradigma de plasticidad tumoral se ha descrito el fenómeno del mimetismo vasculogénico (VM), definido por la habilidad de células tumorales de formar redes pseudo-vasculares, enriquecidas en matriz extracelular, y relacionado directamente con la adquisición de una firma genética similar a células endoteliales. Este fenómeno se caracterizó en primer lugar en tumores altamente malignos de melanoma, y más recientemente también se ha encontrado en casos de cáncer de mama, ovario, pulmón, y en tipos agresivos de sarcoma. El papel de proteasas extracelulares en este tipo de fenómenos ya se había sugerido previamente aunque los datos presentados son aún muy limitados.
    En este contexto, sí que se han dado importantes avances que determinan el papel de propiedades fisicoquímicas de la matriz extracelular en la especialización de células madre. Principalmente se ha llevado a cabo una caracterización de cambios en parámetros como la elasticidad de la matriz extracelular, y actualmente se está estudiando de qué manera la proteolisis de moléculas de la matriz extracelular intervienen en la definición de estas propiedades. Es un requisito la comparación los procesos de diferenciación a endotelio tanto a partir de células madre no transformadas como a partir de células tumorales que poseen vías de señalización aberrantes. Igualmente se manifiesta la necesidad de un detallado análisis de las carácterísticas más intrínsecas del nicho vascular.
  • Estudios de Genómica Funcional en los mecanismos de adquisición de fenotipos endoteliales por células tumorales.
    En adición a la íntima relación entre proteasas extracelulares y sus substratos específicos, la caracterización de fenómenos de plasticidad tumoral tanto en líneas celulares de origen tumoral como en muestras de tumores humanos requiere un conocimiento detallado de los perfiles de expresión génica asociados. La evaluación de estas firmas genéticas, en conjunción con parámetros clínicos como la prognosis, resistencia a fármacos y aparición de metástasis, permitirá la identificación de nuevas moléculas de interés que se evaluarán desde un punto de vista funcional.

AGENCIAS FINANCIADORAS DE LOS PROYECTOS DEL GRUPO

  • Instituto de Salud Carlos III.
  • Consejería de Salud de la Junta de Andalucía.
  • Consejería de Economía, Innovación y Ciencia de la Junta de Andalucía.

SELECCIÓN DE PUBLICACIONES

Martino-Echarri E, Fernández-Rodríguez R, Rodríguez-Baena FJ, Barrientos-Durán A, Torres-Collado AX, Plaza-Calonge Mdel C, Amador-Cubero S, Cortés J, Reynolds LE, Hodivala-Dilke KM, Rodríguez-Manzaneque JC. Contribution of ADAMTS1 as a tumor suppressor gene in human breast carcinoma. Linking its tumor inhibitory properties to its proteolytic activity on nidogen-1 and nidogen-2. Int J Cancer. 2013 Nov 15;133(10):2315-24.

Travasso RD, Poiré EC, Castro M, Rodríguez-Manzaneque JC, Hernández-Machado A. Tumor angiogenesis and vascular patterning: a mathematical model. PLoS One. 2011;6(5):e19989.

Reynolds LE, Watson AR, Baker M, Jones TA, D'Amico G, Robinson SD, Joffre C, Garrido-Urbani S, Rodriguez-Manzaneque JC, Martino-Echarri E, Aurrand-Lions M, Sheer D, Dagna-Bricarelli F, Nizetic D, McCabe CJ, Turnell AS, Kermorgant S, Imhof BA, Adams R, Fisher EM, Tybulewicz VL, Hart IR, Hodivala-Dilke KM. Tumour angiogenesis is reduced in the Tc1 mouse model of Down's syndrome. Nature. 2010 Jun 10;465(7299):813-7

Casal C, Torres-Collado AX, Plaza-Calonge Mdel C, Martino-Echarri E, Ramón Y Cajal S, Rojo F, Griffioen AW, Rodríguez-Manzaneque JC. ADAMTS1 contributes to the acquisition of an endothelial-like phenotype in plastic tumor cells. Cancer Res. 2010 Jun 1;70(11):4676-86.

Esselens C, Malapeira J, Colomé N, Casal C, Rodríguez-Manzaneque JC, Canals F, Arribas J. The cleavage of semaphorin 3C induced by ADAMTS1 promotes cell migration. J Biol Chem. 2010 Jan 22;285(4):2463-73.

Rodríguez-Manzaneque JC, Carpizo D, Plaza-Calonge Mdel C, Torres-Collado AX, Thai SN, Simons M, Horowitz A, Iruela-Arispe ML. Cleavage of syndecan-4 by ADAMTS1 provokes defects in adhesion. Int J Biochem Cell Biol. 2009 Apr;41(4):800-10.

Torres-Collado AX, Kisiel W, Iruela-Arispe ML, Rodríguez-Manzaneque JC. ADAMTS1 interacts with, cleaves, and modifies the extracellular location of the matrix inhibitor tissue factor pathway inhibitor-2. J Biol Chem. 2006 Jun 30;281(26):17827-37.

Canals F, Colomé N, Ferrer C, Plaza-Calonge Mdel C, Rodríguez-Manzaneque JC. Identification of substrates of the extracellular protease ADAMTS1 by DIGE proteomic analysis. Proteomics. 2006 Apr;6 Suppl 1:S28-35.

Lee NV, Rodriguez-Manzaneque JC, Thai SN, Twal WO, Luque A, Lyons KM, Argraves WS, Iruela-Arispe ML. Fibulin-1 acts as a cofactor for the matrix metalloprotease ADAMTS-1. J Biol Chem. 2005 Oct 14;280(41):34796-804.

Rodríguez-Manzaneque JC, Westling J, Thai SN, Luque A, Knauper V, Murphy G, Sandy JD, Iruela-Arispe ML. ADAMTS1 cleaves aggrecan at multiple sites and is differentially inhibited by metalloproteinase inhibitors. Biochem Biophys Res Commun. 2002 Apr 26;293(1):501-8.