Terapia genética y celular

La terapia génica está reescribiendo el futuro de la medicina mediante medicamentos de terapia avanzada capaces de curar afecciones antes intratables. En esta línea, el Grupo de Terapia Génica y Celular (TGyC), liderado por el Dr. Francisco Martín Molina, tiene la misión de generar y perfeccionar nuevos tratamientos contra el cáncer y enfermedades raras combinando la adición de genes y la edición genómica. El gran valor diferencial del grupo es su capacidad para llevar esta innovación del laboratorio al paciente, un impacto traslacional que se materializa en 3 hitos: – la creación de la spin-off LentiStem Biotech para impulsar comercialmente sus patentes, – su papel clave en el programa público CPI-CAR-T Andalucía para desarrollar un tratamiento de referencia, – y el primer gran salto a la clínica de sus tecnologías a través del ensayo clínico AWARI, liderado por la Dra Inmaculada Herrera en el H. Reina Sofía (2026).

Para sostener este motor científico, la Unidad funciona como un engranaje perfecto impulsado por dos equipos que trabajan en total sinergia. Por un lado, el equipo de Inmuno-Terapia Génica (IGTG), dirigido por la Dra. María Tristán-Manzano, revoluciona la oncología mediante el desarrollo de células CAR-T «inteligentes» (TRUCKs) equipadas con la tecnología patentada ALHAMBRA para actuar directamente en el tumor, así como de nuevos CAR basados en nanobodies capaces de diferenciar el tejido sano del tumoral según los niveles de expresión del antígeno diana. Por otro, el equipo de Edición Genómica de Precisión (EDIT-LAB), con el Dr. Francisco Javier Molina Estévez al frente, es pionero en aplicar herramientas CRISPR ultraprecisas y seguras junto a modelos preclínicos avanzados. Juntos, IGTG y EDIT-LAB garantizan una cadena tecnológica ininterrumpida que acelera drásticamente la llegada de las terapias del mañana a los pacientes que las necesitan hoy.

El objetivo general de la Unidad de Terapia Génica y Celular (GCTG) es la Mejora y Generación de Medicamentos de Terapia Avanzada para el Cáncer y Enfermedades Raras mediante la Combinación de Adición de Genes y Edición Genómica. En los últimos años, la terapia génica (GT) ha logrado un éxito sin precedentes en ensayos clínicos para diversas afecciones que antes eran incurables. Esto ha llevado a la aprobación de un total de 16 medicamentos de terapia avanzada (ATMP) que implican modificación genética. Es importante señalar que la mayoría de estos medicamentos basados en GT se basan en la introducción de material genético en células diana mediante vectores virales. En esta dirección, el objetivo general de este grupo es generar medicamentos de terapia avanzada basados en modificación genética para el tratamiento del cáncer y enfermedades monogénicas. Para lograr este objetivo, se perseguirán dos sublíneas principales, buscando los siguientes impactos científicos y técnicos:

Mejora de las herramientas de modificación genética

Mejora de las herramientas de modificación genética con un enfoque en el cáncer y las enfermedades raras. A pesar del potencial de los vectores virales, todavía existen diversos problemas de eficacia y seguridad que dificultan su uso para muchas otras patologías. Por tanto, un objetivo importante es perfeccionar los vectores virales disponibles y, más importante aún, implementar nuevas técnicas de terapia génica (GT) basadas en edición genómica (GE) utilizando sistemas no virales. Si bien los vectores virales han mostrado buenos resultados, persisten limitaciones relacionadas con su origen y su capacidad para alterar la expresión de oncogenes en tipos celulares específicos. A diferencia de los sistemas tradicionales, GE permite la creación o reparación de mutaciones y la inserción de fragmentos de hasta 10 kb en un sitio específico con la suficiente eficacia como para traducirlo a aplicaciones clínicas. En consecuencia, la GE no sólo puede reemplazar los vectores lentivirales insertando el transgén en un sitio más seguro o con mejor expresión, sino que también permite nuevos enfoques terapéuticos imposibles con los sistemas tradicionales de modificación genética.

El desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas

El desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. para patologías actualmente no tratadas es crucial. Los avances de la sección anterior se utilizarán para crear productos medicinales de terapia avanzada (ATMP ) más eficaces y seguros para el tratamiento de afecciones como la enfermedad de Pompe, los linfomas y el cáncer de páncreas (que pueden extenderse a otros tumores sólidos). Estos ATMP implicarán principalmente la modificación ex vivo de células T (ingeniería de linfocitos) y células madre hematopoyéticas multipotentes (HSC).

• Ingeniería de linfocitos para el tratamiento del cáncer. Células CAR-T

El GCTG ha patentado varias herramientas para el desarrollo de células CAR-T mejoradas para el tratamiento del cáncer. Estas tecnologías sirvieron de base para la creación de LentiStem Biotech, la primera Spin-off española que trabaja con células CAR-T. Además, se espera que a finales de 2024 alcance la aprobación del primer ensayo clínico en humanos. Esta propuesta de ensayo clínico ha sido financiada por el ISCIII para el tratamiento de Leucemias y Linfomas tipo B refractarios y está liderado por la Dra. Inmaculada Herrera de HU Reina Sofía (Córdoba). Además, estamos desarrollando células CAR-T inducibles de 4ª generación para el tratamiento del cáncer de páncreas en colaboración con el Dr. José Antonio Salcedo (GENYO), el Dr. Juan Antonio Marchal (UGR), el Dr. Pedro Sierra y la Dra. María Rueda (HU Virgen de las Nieves), Dr. Felipe Prósper (Clínica Universitaria de Navarra) y Dr. Juan Bueren (CIEMAT). Este proyecto está financiado por dos subvenciones nacionales y la red TerAv y utiliza herramientas de edición genómica, vectores inducibles (patentados por el GCTG) y nanocuerpos para diseñar células CAR-T más eficientes y seguras para el tratamiento de tumores sólidos.

• Terapia génica para la enfermedad de Pompe

El otro objetivo del GCTG es utilizar los nuevos vectores y herramientas de edición del genoma para generar un ATMP para tratar la enfermedad de Pompe. Para abordar este objetivo, nuestro primer objetivo es generar células y modelos animales relevantes para estudiar la eficacia y seguridad de los nuevos ATMP. Esta línea de investigación está liderada por la Dra. Pilar Muñoz y Fco. Javier Molina Estevez y cuenta con el apoyo de subvenciones Nacionales, Autonómicas y Privadas, así como con la ayuda de asociaciones de pacientes.