grupo

Nombre del grupo: Otologia y otoneurologia- Genómica de trastornos vestibulares

    Investigador Principal
  • Jose Antonio López Escámez
  • Investigadores Sénior
  • Juan Manuel Espinosa Sánchez
  • Miguel Ángel López Nevot
  • Investigadores postdoctorales
  • Maria Teresa Requena Navarro
  • Investigadores Predoctorales
  • Álvaro Gallego Martínez
  • Pablo Roman-Naranjo Varela
  • Marisa Flook Pereira
  • Sana Amanat

Video de Presentacion

ÁREAS CIENTÍFICAS DE INTERÉS

El vértigo recurrente es un problema de salud muy frecuente que se origina por un trastorno del sistema vestibular. Las causas más frecuentes son el vértigo posicional paroxístico benigno, la migraña vestibular y la enfermedad de Ménière. Entre estos, la enfermedad de Menière es la forma más severa de vértigo y acúfenos incapacitantes.

La enfermedad de Menière (EM) es un trastorno crónico multifactorial del oído interno que produce hipoacusia neurosensorial progresiva, episodios de vértigo recurrente y acúfenos con una prevalencia de 75 casos/100.000 habitantes en España. La EM familiar representa el 8-9% de los casos y presenta heterogeneidad genética con patrones de herencia autosómico dominante, recesivo y mitocondrial. Nuestro grupo ha reunido la mayor colección de muestras de ADN humano de pacientes con EM incluyendo > 100 familias multicaso y >2000 casos esporádicos con el objetivo de identificar los genes asociados a la EM. Para esto hemos realizado genotipado en los casos esporádicos habiendo definido variantes comunes en regiones no codificantes, así como secuenciación del exoma completo en las familias multicaso para identificar variantes muy raras o de novo con penetrancia elevada en regiones codificantes.

Los resultados han identificado varios loci en el cromosoma 6p21.33 en los casos con afectación de ambos oídos que podrían definir la enfermedad autoinmune del oído interno. Además, hemos definido mutaciones nuevas para la EM familiar en los genes FAM136A, PRKCB, DTNA, DPT y SEMA3D en tres familias con herencia autosómica dominante. Actualmente, estamos desarrollando un modelo celular de enfermedad mediante células madre para evaluar el papel funcional de estos genes.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

Línea 1- Arquitectura genómica de la enfermedad de Menière esporádica.

El objetivo del proyecto es la identificación de los principales genes implicados en la EM, así como las rutas bioquímicas asociadas con la EM esporádica, para descifrar los genes conductores y modificadores de la EM. Nuestro grupo ha demostrado que variantes alélicas de los genes MICA y TLR10 modifican la progresión de la hipoacusia en la enfermedad.

Para esto, hemos genotipado mediante un microarray con 186 loci asociados a enfermedades autoinmunes (Inmunochip) una cohorte de pacientes españoles e identificado un locus en el cromosoma 6p21.33 en los casos con hipoacusia neurosensorial bilateral que regula la expresión de moléculas de HLA clase II, así como varios genes en la ruta TWEAK/Fn14. Este proyecto se realiza en colaboración con el grupo de la Prof. Marta Alarcón.

Nuestro grupo analiza la interacción génica entre las variantes descubiertas empleando análisis bioinformático de redes de genes y análisis funcional en modelos celulares con las mutaciones candidatas.

Línea 2- Identificación de genes asociados a enfermedad de Menière familiar.

La EM familiar representa el 8-9% de los casos y presenta heterogeneidad genética con patrones de herencia autosómico dominante, autosómico recesivo y mitocondrial, siendo esperable la interacción entre varios genes en cada familia que explicaría la penetrancia incompleta o los fenotipos intermedios.

El análisis bioinformático incluye la selección de variantes exclusivas de los casos para identificar genes candidatos en cada familia, así como el análisis basado en rutas bioquímicas para identificar grupos de genes codificantes con variantes candidatas priorizadas localizados en rutas de señalización o procesos bioquímicos comunes.

Nuestro grupo está secuenciando >15 familias multicaso y esperamos generar una lista de 25-50 genes candidatos para definir las rutas de señalización que determinan el fenotipo coclear y vestibular de la EM. Los genes identificados son DTNA, FAM136A y PRCKB, DPT y SEMA3D.

Además, hemos diseñado un panel de genes asociados a hipoacusia neurosensorial para la búsqueda de variantes raras en pacientes con EM esporádica mediante DNA-seq.

Línea 3- Mecanismos moleculares en la enfermedad autoinmune/autoinflamatoria del oído interno.

La enfermedad autoinmune del oído interno (EAOI) se caracteriza por hipoacusia neurosensorial bilateral con periodos de exacerbación que son causados por un estímulo alérgico no bien conocido. Se caracteriza por una respuesta inmune con liberación de citoquinas proinflamatorias como TNFα e IL-1β. Estas citoquinas pueden ser liberadas por los macrófagos o los melanocitos macrofagos-like de la cóclea que se sitúan en la estría vascular y forman la barrera hemato-fluido intraestrial, asi como el ligamento espiral. Así, la EAOI se desarrollaría por la existencia de unos epítopos en antígenos medioambientales con reactividad cruzada con proteínas del oído interno, pues los pacientes con EAOI presentan una elevación anormal de IL-1β. IL-6 y  TNFα. Ademas, la exposición a extracto fúngico de células mononucleares de estos pacientes podría generar una sobreexpresión de IL-1β e IL-6.

La hipoacusia en la EM o la EAOI pueden responder al tratamiento con corticoides. Así, diversos estudios abiertos han descrito mejorías auditivas en el 58-72% de los casos con hipoacusia bilateral y en el 30% de casos con enfermedad limitada a un oído. Esta respuesta a esteroides depende de la expresión de la forma soluble del receptor tipo 2 de IL-1 (sIL1R2), que es un receptor señuelo, que se une a IL-1β de forma irreversible e inhibe la señal de IL-1β

Nuestra hipótesis es que un grupo significativo de pacientes con EM presenta una susceptibilidad genética que determina una respuesta inmune alterada y este subgrupo formaría parte de la EAOI o autoinflamatoria. El objetivo es desarrollar una herramienta diagnóstica y pronóstica que permita la identificación de pacientes con EAOI, y su eventual tramiento mediante anticuerpos frente al receptor de IL-1β.

Línea 4- Desarrollo de un modelo celular de enfermedad de Menière

Este proyecto tiene como objetivo la obtención de células madre pluripontenciales inducidas (iPSC) a partir de células mononucleares procedentes de individuos con EM familiar con las mutaciones de interés, validando la persistencia de las mutaciones en las iPSC. Posteriormente. queremos generar progenitores óticos, para finalmente diferenciarlos hacia células ciliadas, neuronas auditivas y vestibulares y células epiteliales con capacidad secretora. Este proyecto se realiza en colaboración con el grupo de Dr. Pedro Real.

Línea 5- Bases moleculares de la hiperacusia y acúfenos en la enfermedad de Menière.

Los acufenos bilaterales presentan una heredabilidad elevada. La hiperacusia y los acúfenos son un síntoma constante en la EM. La hipersensibilidad y mala tolerancia a los acufenos refleja una alteración de la excitabilidad cerebral. El proyecto intenta identificar cuáles son los individuos con un acufeno problema y desarrollar un modelo celular neuronal a partir de iPSC para definir las bases moleculares de la excitabilidad neuronal anómala.

Nuestro grupo seleccionará grupo de individuos con fenotipo extremo (EM con hiperacusia y acufeno unilateral persistente e intratable y THI> percentil 90) para realizar un estudios de secuenciación de exoma completo para identificar genes clave en su desarrollo.

Además, nuestro grupo colabora con Prof. Christopher Cederroth de Karoliska Institutet en la identificación de variantes raras en familias multicaso con acufenos e hipoacusia de alta frecuencia.

 

Línea 6- Bases genéticas de la ataxia cerebelosa, neuropatía periférica y arreflexia vestibular (CANVAS)

La enfermedad de CANVAS es una ganglionopatia neurodegenerativa con hipofunción vestibular bilateral, fenotípicamente heterogénea cuyos casos son mayoritariamente esporádicos, aunque han sido descritos familias con gemelos afectados.

Nuestro grupo colabora con el Dr. Adolfo Bronstein, del Imperial College en Londres, en la identificación de variantes raras o de novo mediante la secuenciación de exoma completo de varias familias de CANVAS. Se ha identificado y validado una variante heterocigotas que afectan al gen ELF2. Actualmente, estamos realizando estudios funcionales mediante el uso de vectores lentivirales sobre la línea celular de neuroblastoma BE(2)M17.

PLATAFORMAS TECNOLÓGICAS

  • Illumina iSCAN: genotipado de alto rendimiento
  • PCR a tiempo real (Applied Biosystem 7900 y 7500)
  • Secuenciacion alto rendimiento Illumina Nextseq
  • Análisis bioinformático datos secuenciación y priorización de variantes
  • Analisis de redes de genes mediante IPA y MetaCore
  • Citometria de masas (Helios Cytof System, Fluidigm)
  • Reprogramación celular y generación de iPSCs mediante virus Sendai
  • Mutagenesis dirigida y trasduccion de líneas celulares mediante vectores lentivirales
  • Otoemisiones acústicas, potenciales evocados auditivos y vestibulares (Interacoustic)
  • Posturografía dinámica (Synapsis)
  • Video-Head Impulse Test (vHIT, Otometrics)

AGENCIAS FINANCIADORAS DE LOS PROYECTOS DEL GRUPO

Titulo: European School for Interdisciplinary tinnitus research. (Investigador colaborador)

Investigador principal: Winfried Schlee

Entidad financiadora: EU-H2020.                                                                   Código: MSCA-ITN-722046

Periodo: 2017-2020

Financiación: 3.823.897€

 

Título: Validación de un marcador genético regulador de la inflamación para el diagnóstico de enfermedad de Meniere autoinmune (DIEMA).

Investigador principal: Jose Antonio Lopez Escamez

Entidad financiadora: Programa INNBIO-ADVANCE, FIBAO.           Código: INB-007

Periodo: 2017-2019

Financiación:  14.000€

 

Titulo: Diseño de un mapa clínico-molecular para la enfermedad de Meniere (MD-CONNECT)

Investigador principal: Reinhard Schneider/Jose Antonio Lopez Escamez

Entidad financiadora: FNR                                              Código: INTER/Mobility/17/1177220                       

Periodo: 2017-2018

Financiación:  160.060€

 

Título: Papel de la variante reguladora rs4947296 y la respuesta proinflamatoria en la Enfermedad de Meniere (REM).

Investigador principal: Jose Antonio Lopez Escamez

Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III Código: PI17/01644

Periodo: 2018-2020

Financiación:  171.820€

 

Título: Desarrollo de Un Modelo de Enfermedad de Ménière Familiar en Pez Cebra Mediante Edición Génica Dirigida Con Crispr/Cas9.

Investigador principal: Maria Teresa Requena Navarro

Entidad financiadora: Consejeria de Salud               Código: EF-0023-2017

Periodo: 2018

Financiación:  15.026€

SELECCIÓN DE PUBLICACIONES

  • Requena T, Cabrera S, Martin-Sierra C, Price SD, Lysakowski A, Lopez-Escamez JA. Identification of two novel mutations in FAM136A and DTNA genes in autosomal dominant Meniere’s disease. Hum Mol Genet 2014 2015 Feb 14; 24(4):1119-26. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25305078 IF (JCR) – Quartile (JCR) 6.393- Q1
  • Martin-Sierra C, Requena T, Frejo L, Price SD, Gallego-Martinez A, Batuecas-Caletrio A, Santos-Perez S, Soto-Varela A, Lysakowski A, Lopez-Escamez JA. A novel missense varint in PRKCB segregates low-frequency hearing loss in an autosomal dominant family with Meniere’s disease. Hum Mol Genet 2016  IF(JCR)- Quartile (JCR) 6.393-Q1-D1
  • Martin-Sierra C, Gallego-Martinez A, Requena T, Frejo L, Batuecas-Caletrío A, Lopez-Escamez JA. Variable expressivity and genetic heterogeneity involving DPT and SEMA3D genes in autosomal dominant familial Meniere’s disease. Eur J Hum Genet 2016  IF(JCR)- Quartile (JCR) 4.580-Q1
  • Lopez-Escamez JA, Bibas T, Cima RFF, Van de Heyning P, Knipper M, Mazurek B, Szczepek AJ, Cederroth CR. Genetics of tinnitus: an emerging area for molecular diagnosis and drug development. Front Neurosci 2016 .IF(JCR)- Quartile (JCR) 3.398-Q2
  • Frejo L, Soto-Varela A, Santos-Perez S, Aran I, Batuecas-Caletrio A, Perez-Guillen V, Perez-Garrigues H, Fraile J, Martin-Sanz E, Tapia MC, Trinidad G, Garcia-Arumi AM, Gonzalez-Aguado R, Espinosa-Sanchez JM, Marques P, Perez P, Benitez J, Lopez-Escamez JA. Clinical subgroups in bilateral Meniere’s disease. Front Neurol 2016, 24 Oct doi: 10.3389/fneur.2016.00182. IF(JCR)- Quartile (JCR) 3.184-Q2
  • Maas IL, Brüggemann P, Requena T, Bulla J, Edvall NK, Hjelmborg JvB, Szczepek AJ, Canlon B, Mazurek B, Lopez-Escamez JA, Cederroth CR. Genetic susceptibility to bilateral tinnitus in a Swedish twin cohort. Genet Med 2017, Mar23 doi: 10.1038/gim.2017.4 IF(JCR)- Quartile (JCR) 8.229-D1
  • Requena T, Gallego-Martinez A, Lopez-Escamez JA. A pipeline combining multiple strategies for prioritizing heterozygous variants for the identification of candidate genes in exome datasets. Hum Genomics 2017 11:11. DOI: 10.1186/s40246-017-0107-5. IF(JCR)- Quartile (JCR) 3.327-Q2
  • Roman-Naranjo P, Gallego-Martinez A, Lopez-Escamez JA. Genetics of vestibular syndromes. Curr Opin Neurol. 2018 Feb;31(1):105–10. IF(JCR)- Quartile (JCR) 4.699-Q1
  • Frejo L, Requena T, Okawa S, Gallego-Martin A, Martinez-Bueno M, Aran I, Batuecas-Caletrio A, Benitez J, Espinosa-Sanchez JM, Fraile-Rodrigo J, Garcia-Arumi AM, Gonzalez-Aguado R, Marques P, Martin-Sanz E, Perez-Fernandez N, Perez P, Perez-Garrigues H, Santos-Perez S, Soto-Varela A, Tapia MC, Trinidad G, del Sol A, Alarcon-Riquelme ME, Lopez-Escamez JA. Regulation of Fn14 receptor and NFkB underlies inflammation in Meniere disease. Front Immunol 2017 https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01739 IF(JCR)- Quartile (JCR) 6.429-Q1
  • Schlee W, Hall DA, Canlon B, Cima RF, De Kleine E, Hauck F, Huber A, Gallus S, Kleinjung T, Kypraos T, Langguth B, Lopez.Escamez JA, Lugo A, Meyer M, Mielczark M, Norena A, Pfiffner F,  Pryss RC, Reinchert M, Requena T, Schecklmann M, Van Dijk P, Van de Heyning P, Weisz N, Cederroth CR. Innovations in Doctoral Training and Research on Tinnitus: The European School on Interdisciplinary Tinnitus Research (ESIT) Perspective. Front Neurosc 2017. doi: 10.3389/fnagi.2017.00447. IF(JCR)- Quartile (JCR) 4.504-Q1

PATENTES DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN

Nº Solicitud:

P2011132013

Fecha Prioridad:

14.12.2011

Título:

Método de obtención de datos útiles para el diagnóstico y pronóstico de la hipoacusia neurosensorial.

 

Autores (1er Apellido, Iniciales)

Lopez-Escamez JA, Lopez-Nevot MA, Gazquez I, Moreno A, Aran I, Soto-Varela A, Santos S, Perez-Garrigues H, Lopez-Nevot A, Requena T.

Solicitante:

Fundación Progreso y Salud /Agencia Publica Hospital de Poniente

 

Nº Solicitud:

P201430716

Fecha Prioridad:

16.05.2014

Título:

Uso de polimorfismos (SNPs) del gen NFKB1 para el pronóstico auditivo en la enfermedad de Meniere

 

Autores (1er Apellido, Iniciales)

Lopez-Escamez JA, Cabrera S, Sanchez E, , Alarcon-Riquelme ME, Espinosa-Sanchez JM, Requena T.

 

 

Solicitante:

Fundación Progreso y Salud /Servicio Andaluz de Salud

Nº Solicitud:

P201531458

Fecha Prioridad:

09.10.2015

Título:

Uso de variantes alélicas en la región 6p21.33 para el diagnóstico y pronóstico en la Enfermedad de Meniere

Autores (1er Apellido, Iniciales)

Lopez-Escamez JA, Cabrera S, Alarcon-Riquelme ME, Requena T.

Solicitante:

Fundación Progreso y Salud /Servicio Andaluz de Salud

 

Solicitante:

Fundación Progreso y Salud /Servicio Andaluz de Salud

Nº Solicitud:

P201630745

Fecha Prioridad:

03.06.2016

Título:

Citoquinas proinflamatorias como marcador diagnóstico en el síndrome vestibular episódico

Autores (1er Apellido, Iniciales)

Lopez-Escamez JA, Frejo Navarro L, Espinosa-Sanchez Juan Manuel, Requena T.

Solicitante:

Servicio Andaluz de Salud

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA

Tesis doctorales dirigidas

1. Monitorización de la función vestibular y calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con vértigo posicional paroxístico benigno. María Isabel Molina Palma. 14/06/2007.

2. Bases inmunogenéticas de la enfermedad de Meniere: búsqueda de marcadores genéticos. Irene Gazquez Perez. 24/09/2012.

3. Identification and validation of mutations in familial Ménière's disease. Teresa Requena Navarro. 02/10/2015.

4. Mecanismos de inflación en la Enfermedad de Meniere. Lidia Frejo Navarro. 12/05/2017

Sociedades Científicas:

  1. Miembro del Comité para el Programa de la Association for Research in Otolaryngology. 2016-2019.
  2. Presidente de la Comisión de Investigación de la Sociedad Española de Otorrinolaringología. 2016.
  3. Miembro del Comité Internacional para la Clasificación de los Trastornos vestibulares de la Barany Society. 2008-17.
  4. Académico de número de la Real Academia de Medicina de Andalucia Oriental ocupando la plaza de Otorrinolaringologia. 2013-17.
  5. Miembro de la European Society of Human Genetics. 2017.

Redes Europeas:

  • Better Understanding the Heterogeneity of Tinnitus to Improve and Develop New Treatments (TINNET). Chair: Berthold Langguth. COST Action BM1306. 2014-2017
  • European School for Interdisciplinary Tinnitus Research (ESIT). Chair: Winfried Schlee. H2020-MSCA-ITN 722046. European School for Interdisciplinary Tinnitus Research (ESIT). 2017-2020.
  • Meniere’s disease Consortium (MediC): European Network for the study of the Meniere’s disease. 2016.

 

Colaboraciones estables con los grupos de :

  • University of Illinois, Chicago, USA
  • Luxembourg Centre for System Biomedicine- Centre Hospitalier Emile Mayrisch, Luxembourg
  • San Raffaele Hospital, Milano, Italy
  • Imperial College London, UK
  • Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
  • Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics, Baltimore, USA

Organismos de evaluación en los que participo:

-        Fundacion progreso y salud

-        EU-FP7

 

EDITORIAL BOARD MEMBERSHIP

  1. Acta Otorrinolaringológica Española. 2013
  2. Audiology Research. 2014
  3. Current Otorhinolaryngology Reports. 2013-2018
  4. Frontiers in Neurology-Neurotology Section. 2016-2018
  5. Hellenic Otorhinolaryngology. 2014
  6. Scientific Reports. 2015-2018
  7. International Journal of Otolaryngology. 2015

 

Revistas en las que participo como revisor:

  • The Laryngoscope. Lippincott Williams & Wilkins. 2004-11.
  • Canadian Medical Association Journal. 2006-11
  • Brain. A Journal of Neurology. 2007-2009
  • Journal Neurology Neurosurgery & Psychiatry. BMJ Group. 2007
  • Acta Otorrinolaringologica Española. 2007-2017
  • Molecular Neurobiology. 2009.
  • Molecular Biology Reports. 2010.
  • Journal of Postgraduate Medicine. 2010.
  • Frontiers Neurology. 2016-18.
  • International Journal Otolaryngology. 2011
  • Current Genomics. 2011
  • PloS ONE. 2011-2014
  • Pharmacogenetics and genomics. 2012.
  • Ear and Hearing. 2012-2013
  • International Journal of Audiology. 2012
  • European Journal of Medical Genetics. 2012-13.
  • Journal of Clinical Immunology. 2013.
  • Biochimica and Biophysica Acta- Molecular Basis of Disease. 2013.
  • Hearing Research. 2015-17
  • Scientific Reports. 2015-18