grupo

Nombre del grupo: Genética de enfermedades complejas

    Investigador Principal
  • Marta Alarcón Riquelme
  • Investigadores Sénior
  • María Morell Hita
  • Concepción Marañón Lizana
  • Investigadores postdoctorales
  • Guillermo Barturen Briñas
  • María Teruel Artacho
  • Manuel Martínez Bueno
  • Ina Georg
  • Investigadores Predoctorales
  • Daniel Toro Domínguez
  • Técnicos
  • Brian Muchmore
  • Maria José Luque Luque
  • Nieves Varela Hernández
  • Coordinador de proyectos
  • Tania Gomes Anjos

Video de Presentacion

ÁREAS CIENTÍFICAS DE INTERÉS

En los últimos años la ciencia ha experimentado una explosión en el número de hallazgos genéticos debido al progreso de nuevas tecnologías de secuenciación y genotipado más rápidas, eficientes y de menor coste. Mediante estudios de expresión, se ha comprobado que los individuos que padecen una enfermedad, presentan una alteración en el nivel de expresión de numerosos genes regulados por los alelos de riesgo de las variantes genéticas involucradas. Las técnicas de mapeo fino y los estudios de asociación genética permiten averiguar qué genes están asociados con una enfermedad, y más concretamente qué cambios en la secuencia de éstos son responsables de la alteración.

Aunque el conjunto de genes y secuencias de ADN pertenecientes al genoma humano son esencialmente los mismos en todas las personas, en base a diversos tipos de variantes genéticas como son los SNPs (single nucleotide polymorphisms, o polimorfismos bi-alélicos), los CNVs (copy number variants o duplicaciones), etc., cada ser humano es único. Los nuevos métodos de secuenciación del ADN genómico han permitido descubrir las diferencias genotípicas entre individuos, ya que se estima que existen alrededor de 15 millones de SNPs en el genoma humano (“the 1000 Genomes Project”). Las variantes genéticas no solo están relacionadas con varios caracteres, como son la altura, la presión arterial, etc., sino también con la predisposición a presentar ciertas enfermedades que son influenciadas por complejas interacciones entre múltiples genes, y entre éstos y factores ambientales.

Las enfermedades complejas son aquellas en las que los genes de susceptibilidad interactúan con el medio ambiente de manera aún desconocida, dando como resultado la expresión clínica de la enfermedad. Se han logrado identificar los principales genes responsables de varias de estas enfermedades complejas, como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, la diabetes, etc, y dichas variantes no causan la enfermedad, pero incrementan el riesgo a padecerla.

En la identificación de los genes de susceptibilidad a enfermedades complejas, el cuello de botella en el presente no es tanto la tecnología disponible (muy avanzada y en constante progreso) como el problema del muestreo, esto es, resulta complicado conseguir el número suficiente de muestras clínicas caracterizadas adecuadamente

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

  • Estudio de las bases genéticas en el Lupus Eritematoso Sistémico o generalizado (LES): El LES es una enfermedad autoinmune compleja cuya etiopatogenia es aún desconocida. Está caracterizada por la inflamación y el daño de tejidos mediado por el sistema inmunitario. Hay evidencias importantes que sostienen que los factores genéticos en el LES son de gran importancia, y que combinados con factores ambientales interactúan en el desarrollo de la enfermedad. El LES tiene un componente genético importante: más de un 10% de las mujeres con LES tiene un familiar de primer o segundo grado que también sufre la enfermedad. Los primeros estudios de asociación genética publicados trataban sobre enfermedades con un componente genético mucho más pequeño que el del LES (por ejemplo, la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2), pero en las que la prevalencia de la enfermedad en la población era más alta (como en el caso de la artritis reumatoide). Diversos estudios de familiares enfermos con LES, particularmente de gemelos homocigotos, han puesto de manifiesto una incidencia de la enfermedad superior a la esperada por el azar. Es decir, describen una agregación familiar importante.
    La primera asociación genética identificada para LES se descubrió en los genes del sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA) y poco después, también en 2 ó 3 haplotipos que incluían genes del complemento y de la llamada región de clase III. Una vez identificados dichos haplotipos se confirmó su presencia en poblaciones europeas. La mayoría de los estudios previos sobre genes candidatos relacionados con LES se han basado en hipótesis biológicas. Un ejemplo notable de esto es el de una familia de genes conocida como cluster de receptores FCG. De igual manera, la reciente identificación del gen del factor regulador 5 del interferón (IRF5) fue posible a partir de una hipótesis biológica sobre el papel de la ruta del interferón tipo I.

    Nuestro grupo ha identificado el primer gen asociado a SLE basado en estudios en familias, llamado PDCD1, localizado en el cromosoma 2q37, y que codifica el inmuno-receptor PD-1. Logramos identificar una variante de este gen con susceptibilidad en el cuarto intrón de PDCD1, que afecta a la transcripción de dicho gen por medio de la supresión de un sitio de reconocimiento para el silenciador RUNX1. Además, encontramos que esta variante de susceptibilidad también está implicada en artritis reumatoide en dos poblaciones, que está altamente expresado en pacientes con síndrome de Sjögren, y particularmente importante en enfermedad renal o nefritis lúpica. También, se ha encontrado relación entre este gen y el infarto de miocardio.

    En el LES, la identificación de los genes de susceptibilidad ha sido más factible que en el caso de la artritis reumatoide. Identificamos también el gen BANK1 que codifica una molécula “andamio” que mueve a otras moléculas dentro del citoplasma celular y define su localización dentro de la célula.

    El objetivo de nuestras investigaciones es describir nuevas asociaciones genéticas que serán confirmadas en nuevos grupos de pacientes y controles sanos, así como mapeo fino de regiones génicas específicas para identificar los polimorfismos funcionales y sus efectos en la función y expresión génicas. También pretendemos identificar interacciones entre genes y su efecto en la contribución genética de la enfermedad. Este último punto será importante para esclarecer nuevas vías de patogenia de la enfermedad, y llevará a la identificación de nuevos mecanismos patogénicos del LES, lo que posibilitará el potencial desarrollo de nuevas terapias contra esta enfermedad. Parte de este proyecto y las bases moleculares de la enfermedad se lleva a cabo por el investigador Dr Casimiro Castillejo López. 
  • Estudios de otras enfermedades
    - Nuestra área de variabilidad del ADN humano tiene como fin el estudiar enfermedades de importancia para el sistema de salud de Andalucía. Asi, estamos comenzando proyectos relacionados con enfermedades cardiovasculares en una colaboración con el estudio DRECA, para determinar si los marcadores genéticos pueden predecir el desarrollo de complicaciones cardiovasculares en la población Andaluza. Este estudio incluye sub-estudios relacionados con diabetes y obesidad.
    - Otro estudio es el análisis de genes de autoinmunidad en el síndrome antifosfolípido primario.

PLATAFORMAS TECNOLÓGICAS

  • Applied Biosystems SOLiD: Secuenciación de nueva generación.
  • Illumina iScan: Equipo de genotipado de alto rendimiento.
  • PCR a Tiempo Real (Applied Biosystems 7900 y 7500).
  • Microscopía confocal

AGENCIAS FINANCIADORAS DE LOS PROYECTOS DEL GRUPO

  • European Science Foundation financiada por fondos de FMR (Austria), FNRS (Bélgica), FWO (Bélgica), RPF (Chipre), Danish Medical Research Council, DFG (Alemania), FCT (Portugal), CSIC (España), MICINN (España), Swedish Research Council, SNF (Suiza), MRC (Reino Unido). (2009-2014)
  • Instituto de Salud Carlos III (FIS, Miguel Servet, Rio Hortega and Sara Borrell programs) (2009-actualidad)
  • Swedish Research Council (2009-2013)
  • Fundación Ramón Areces (2011-2015)
  • Innovative Medicines Initiative Program of the European Unión (2014-2018): special funding of the project PRECISESADS

SELECCIÓN DE PUBLICACIONES

Prokunina, L., Castillejo-López, C., Öberg, F., Gunnarsson, I., Berg,L., Magnusson, V., Brookes, A.J., Tentler, D., Kristjansdottir, H., Gröndal, G., Bolstad, A.I., Svenungsson, E., Lundberg, I., Sturfelt, G., Jönssen, A., Truedsson, L., Lima, G., Alcocer-Varela, J., Jonsson, R.,Gyllensten, U., Harley, J.B., Alarcón-Segovia, D., Steinsson K., and Alarcón-Riquelme, M.E. A regulatory polymorphism within the PDCD1gene is associated with susceptibility to systemic lupus erythematosus in humans. Nat Genetics 32:666-669, 2002.

Graham, R.R., Kozyrev, S.V., Baechler, E.C., Linga Reddy, P.M.V., Plenge, R.M., Bauer, J.W., Ortmann, W.A., Koeuth, T., Gonzalez-Escribano, M.F., Pons-Estel,B., Petri, M., Daly, M., Gregersen, P.K., Martin, J., Altshuler, D., Behrens, T.W., and Alarcón-Riquelme, M.E. A Common Haplotype of Interferon Regulatory Factor 5 (IRF5) Regulates Splicing and Expression and is Associated with Increased Risk of Systemic Lupus Erythematosus. Nat Genetics 38(5):550-5, 2006.

SLEGEN* (*Members: John B. Harley, Carl D. Langefeld, Marta E. Alarcón-Riquelme, Lindsey A. Criswell, Chaim O. Jacob, Robert P. Kimberly, Kathy L. Moser, Betty P. Tsao and Timothy J. Vyse). A genome wide association scan in women with systemic lupus erythematosus (SLE) identifies ITGAM, PXK, KIAA1542 and rs10798268 and other loci. Nat Genet 40(2):204-10, 2008.

Kozyrev, S.V., Abelson, A.K., Wojcik, J., Zaghlool, A., Linga Reddy, P.M.V., Sanchez, E., Yin, H., Gunnarsson, I., Svenungsson, E., Sturfelt, G., Jönsen, A., Truedsson, L., Pons-Estel, B., Witte, T., D’Alfonso, S., Momigliano-Richiardi, P., Danieli, M.G., Gutierrez, C., Suárez, A., Junker, P., Laustrup, H., González-Escribano, M.F., Martin, J., Abderrahim, H., and Alarcón-Riquelme, M.E. The B Cell Gene BANK1 is Associated with Systemic Lupus Erythematosus Through the Effect of Several Functional Variants. Nat Genet 40(2):211-6, 2008.

Delgado-Vega, A.M., Dozmorov, M.G., Bernal Quirós, M., Wu, Y.Y., Martínez-García, B., Frostegård, J., Truedsson, L., De Ramón, E., González-Escribano, M.F., Ortego-Centeno, N., Pons-Estel, B.A., D’Alfonso, S., Sebastiani, G.D., Witte, T., Lauwerys, B.R., Endreffy, E., Kovacs, L., Vasconcelos, C., Martins Da Silva, B., Wren, J.D., Martin, J., Castillejo-López, C., and Alarcón-Riquelme, M.E. Fine Mapping and Conditional Analysis Identify a New Mutation in the Autoimmunity Susceptibility Gene BLK that Leads to Reduced Half-Life of the BLK Protein. Ann Rheum Dis 71(7):1219-26, 2012.

Sánchez E, Rasmussen A, Riba L, Acevedo E, Kelly JA, Langefeld CD, García-De La Torre I, Maradiaga-Ceceña MA, Cardiel MH, Esquivel-Valerio JA, Rodriguez-Amado J, Moctezuma JF, Miranda P, Perandones C, Castel C, Laborde HA, Alba P, Musuruana J, Goecke A, Anaya JM, Kaufman KM, Adler A, Brown EE, Alarcón GS, Kimberly RP, Edberg JC, Criswell LA, Gilkeson GS, Niewold TB, Martin J, Vyse TJ, Ramsey-Goldman R, Petri M, Merrill JT, Reveille JD, Tsao BP, Orozco L, Baca V, James JA, Harley JB, Tusié-Luna T, Pons-Estel BA, Jacob CO, Alarcón-Riquelme ME. Impact of genetic ancestry and socio-demographic status on the clinical expression of systemic lupus erythematosus in Amerindian-European populations. Arthritis Rheum 64(11):3687-94, 2012

López Herráez D, Martínez-Bueno M, Riba L, García de la Torre I, Sacnún M, Goñi M, Berbotto G, Paira S, Musuruana JL, Graf C, Alvarellos A, Messina OD, Babini A, Strusberg I, Marcos JC, Scherbarth H, Spindler A, Quinteros A, Toloza S, Moreno JLC, Catoggio LJ, Tate G, Eimon A, Citera G, Catalán Pellet A, Nasswetter G, Cardiel MH, Miranda P, Ballesteros F, Esquivel-Valerio JA, Maradiaga-Ceceña MA, Acevedo-Vásquez EM, García García C, GENAR, Tusié-Luna T, Pons-Estel BA, and Alarcón-Riquelme ME. Rheumatoid Arthritis in Latin Americans Enriched for Amerindian Ancestry is Associated with Loci in Chromosomes 1, 12, 13, and HLA Class II Region. Arthritis Rheum 65(6):1457-67, 2013.

Bernal-Quirós M, Wu, YY, Alarcón-Riquelme ME, and Castillejo-López C. BANK1 and BLK act through phospholipase C gamma 2 in B-cell signaling. 2013. PlosOne 01/2013 8(3):e59842.

Wu, Y.Y., Kumar, R., Haque, S.M., Castillejo-López, C., and Alarcón-Riquelme, M.E. BANK1 Controls CpG-induced IL-6 Secretion Via a p38 and MNK1/2-eIF4E Translation Initiation Pathway. J Immunol (In Press).

Dozmorov, M.G., Wren, J.D., and Alarcón-Riquelme, M.E. Epigenomic Elements Enriched in the Promoters of Autoimmunity Susceptibility Genes. Epigenetics Nov 8;9(2), 2013.

PATENTES DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN

Título: Interacting Genes of BANK1
Autores (1er Apellido, Iniciales): Castillejo C, Delgado A, Alarcón M, Wojcik J
Solicitante: Merck Serono S.A.
Fecha Prioridad: 19/01/2012


Título: Un Método para la detección de la Interacción entre BANK1 y PLCG2 en la señalización celular
Autores (1er Apellido, Iniciales): Castillejo C, Bernal, M. Alarcón M
Solicitante: Consejería de Salud de Andalucía

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA

Colaboraciones internacionales: Contamos con gran número de muestras clínicas para la identificación de las bases genéticas de estas enfermedades en múltiples poblaciones, y participamos en gran número de proyectos en colaboración con otros muchos centros. Concretamente, los proyectos GENLES, y GENAR en Latinoamérica. Nuestro grupo es también miembro del Consorcio SLEGEN, financiado por la Alianza de Investigación sobre Lupus:(http://www.phsapps.wfubmc.edu/SLEGEN/public/welcome.cfm); y coordina BIOLUPUS, consorcio europeo que trabaja en pos de la genética del SLE y su traducción a la clínica: http://www.esf.org/index.php?id=5960. Por último, la Dra Alarcón coordina el proyecto PRECISESADS (Molecular Re-classification of Systemic Autoimmune Diseases) con 21 grupos académicos Europeos, 2 PYMES Europeas y 5 empresas farmaceúticas. El proyecto inicia en 2014, la página de web está en construcción.

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