Edición del Genoma Aplicada para Terapias Avanzadas

La inmunoterapia contra el cáncer representa un enfoque revolucionario que aprovecha el sistema inmunológico del cuerpo para erradicar las células tumorales. Una vía particularmente prometedora es la terapia celular adoptiva (ACT), en particular las células T modificadas con CAR, que ha revolucionado el panorama de las inmunoterapias y mejorado los resultados de los pacientes. Sin embargo, a pesar de los avances significativos en las terapias CAR-T para ciertas enfermedades hematológicas, su efectividad en el tratamiento de afecciones más desafiantes como la leucemia mieloide aguda (LMA) y los tumores sólidos sigue siendo limitada. Debido a la alta inmunosupresión de las enfermedades y la dificultad para obtener suficientes células T autólogas. Para afrontar estos desafíos, el grupo de investigación «Edición aplicada del genoma para terapias avanzadas ( eGATA )», bajo el liderazgo del Dr. Karim Benabdellah, tiene como objetivo aumentar la eficacia de la terapia con células CAR-T alogénicas a través de un enfoque multifacético. Las sólidas colaboraciones internacionales del grupo, encabezadas por el liderazgo del Dr. Benabdellah en la acción COST, y la estrecha colaboración con el Dr. Herrera en el Hospital Reina Sofía, sirven como pilares para su propósito. Partiendo de esta base, eGATA engloba 5 líneas de investigación complementarias:

Mejora de la estrategia de focalización en el microambiente tumoral

Esta línea de investigación tiene como objetivo mejorar la eficacia de la terapia con células T con CAR, particularmente en patologías donde estos productos celulares no están dando resultados comparables a las neoplasias de linaje B, como AML, MM y tumores sólidos. Es crucial comprender los mecanismos celulares y humorales que gobiernan el TME y sus fuertes efectos inmunosupresores sobre la actividad CAR-T. Estamos desarrollando estrategias combinadas que utilizan ingeniería genética y nanopartículas (principalmente exosomas y también LNP) para mejorar la eficacia de la terapia con células T con CAR.

Desarrollo preclínico de EXO-CART universal y su posible aplicación en protocolos de inmunoterapia contra el cáncer

A través de esta innovadora línea de investigación, buscamos implementar una plataforma terapéutica de producción de exosomas para complementar la terapia CAR en situaciones donde las células CAR-T por sí solas son ineficaces, como tumores sólidos y algunas leucemias. Estamos mejorando la producción de exosomas en células CAR-T mediante manipulación genómica. Nuestro grupo posee una gama de sistemas basados en CRISPR/Cas9 capaces de editar eficientemente el genoma de los linfocitos T primarios y varios sistemas virales para la sobreexpresión de proteínas terapéuticas para mejorar la eficiencia de la producción de exosomas.

Mejora de las células CAR-T anti-CD19 mediante la expresión controlada de factores y citocinas (estrategia CAR-T de cuarta generación)

En esta línea de investigación, estamos desarrollando células CAR-T, mediante técnicas de edición genética, con funcionalidades adicionales al controlar la expresión de citocinas con potencial para mejorar la eficacia y, por tanto, la actividad antitumoral de las células CAR-T. La secreción controlada de estas citocinas podría mejorar el fenotipo y el potencial de las células editadas, con el objetivo de mejorar la eficacia de las terapias basadas en CAR-T. Estamos desarrollando una plataforma basada en PD1 para permitir la expresión de citoquinas como los genes IL15, como prueba de concepto, para aumentar la eficacia y la especificidad de las células CAR-T de cuarta generación para eliminar las neoplasias B CD19+.

Exploración de nuevas fuentes de linfocitos T

En otra línea de investigación, estamos explorando la posibilidad de generar células CAR-T alogénicas a partir de fuentes celulares alternativas como la sangre de cordón umbilical (CBCD19-CAR-T) y células NK de diversas fuentes (NK-CAR-CD19). Nuestro objetivo es evaluar las posibles ventajas y desventajas de diferentes enfoques para el uso de CAR alogénicos (células TCR y/o HLA KO de sangre periférica CAR-T, NK-CAR y células T CB-CAR).

Inmunoterapia universal CAR-T basada en la selección de subpoblaciones y generación de células TCR universales y HLA-/-CAR-T

Durante los últimos cuatro años, hemos generado células CAR-T universales eliminando TCR y HLA clase II. También hemos seleccionado poblaciones de células CAR-T universales menos diferenciadas (TCR KO y HLA KO), mejorando así la persistencia del producto universal. Nuestro programa actual tiene como objetivo mejorar los cultivos celulares a gran escala para expandir y congelar células universales doble KO con un fenotipo bien definido, facilitando el inicio de un ensayo clínico en Andalucía con células T CD19-CART universales DKO.