Información general

La mayoría de las enfermedades crónicas son complejas y tienen múltiples factores detrás de su patogénesis. La mayoría de las enfermedades inmunomediadas se consideran inflamatorias con procesos que pueden comenzar a través de infecciones, activación del sistema inmunológico innato, el sistema inmunológico adaptativo y la inmunopatología que, al intentar restaurar el tejido, produce daño tisular. El grupo de Marta Alarcón-Riquelme se ha centrado durante años en comprender la genética de la enfermedad autoinmune o inmunomediada lupus eritematoso sistémico y posteriormente en el papel de diversos marcadores genómicos y epigenómicos que modulan la expresión génica y la funcionalidad de las variantes genéticas asociadas a la enfermedad. Más recientemente, ha estado utilizando el aprendizaje automático para diseñar modelos predictivos de respuestas al tratamiento mediante integración multiómica. Su grupo ha descubierto varios genes implicados en la susceptibilidad a desarrollar lupus eritematoso sistémico. Uno de los genes, Bank1, tiene como función principal e impacto en las células B que están implicadas en la sobreproducción de poblaciones específicas de células B que se infiltran en el riñón y producen autoanticuerpos que provocan daño renal. Para comprender la función de los genes, el grupo ha estado trabajando con modelos preclínicos de enfermedades en ratones utilizando la secuenciación de ARN unicelular para comprender en qué trayectorias de desarrollo de las células B impacta el gen.

A través del genotipado, la secuenciación profunda y la imputación, la comprensión de la arquitectura genética de las enfermedades inmunomediadas se está convirtiendo en un hecho, pero aún más, a través de la combinación de múltiples capas de datos: datos del epigenoma, transcriptoma y proteoma, quedará aún más claro el Delineación de las variantes funcionales que modulan la expresión de la enfermedad. Esto se combinará con tecnología de edición del genoma que ayudará a comprender la funcionalidad de la arquitectura genética en las enfermedades.

Más del 30-40% de los pacientes con enfermedades inmunomediadas responden mal o no responden en absoluto a su medicación. Hay varias explicaciones, una de ellas es la heterogeneidad de estas enfermedades donde los patrones moleculares difieren entre pacientes con el mismo diagnóstico. Además, un gran grupo de personas nunca son diagnosticadas y permanecen “indefinidas” toda su vida. Desarrollamos modelos moleculares que predicen la respuesta a terapias y vías moleculares que pueden estratificar las enfermedades no en diagnósticos clínicos sino en diagnósticos moleculares, y estudiamos en profundidad los componentes celulares individuales que diferencian a los que responden de los que no.

El trabajo en genética también implica la comprensión del papel de las variantes raras en las enfermedades, el papel del sistema del antígeno leucocitario humano (HLA) en las enfermedades y la determinación de la puntuación de riesgo poligénico. Además, la determinación de modificaciones epigenéticas, en particular, detecta sitios CpG metilados que reflejan la influencia ambiental versus genética en los cambios de expresión génica en la enfermedad. En los estudios descritos también se incluye el papel del genotipo a la hora de determinar cambios en la composición de la microbiota.

También se trabaja en la biopsia líquida urinaria y la detección precoz de marcadores y vesículas extracelulares en la nefritis lúpica. Esta parte del proyecto está liderada por la científica principal del grupo, la Dra. Concepción Marañón.

Impacto Científico

La comprensión de la arquitectura genética de las enfermedades y los mecanismos a través de los cuales los genes conducen al desarrollo de poblaciones celulares específicas y las vías a través de las cuales lo hacen, es de gran importancia para la aplicación de nuevas terapias, el diagnóstico temprano de enfermedades con consecuencias muy tardías. Las tasas de diagnóstico y la comprensión de los mecanismos de los genes de susceptibilidad en la patogénesis de las enfermedades y la estratificación molecular de las enfermedades, incluidas aquellas que nunca reciben un diagnóstico clínico, son cuestiones importantes que requieren enfoques innovadores y colaboraciones multidisciplinarias.

Impacto Social

A pesar de ser enfermedades relativamente raras, las enfermedades autoinmunes sistémicas en conjunto afectan aproximadamente al 5% de la población, particularmente a las mujeres jóvenes y de mediana edad. Las enfermedades inmunomediadas afectan a todo el ámbito de las enfermedades, desde todos los órganos y sistemas donde se está produciendo un proceso inflamatorio. Muchos pacientes permanecen varios años sin un diagnóstico y por tanto no son tratados con nuevos fármacos biológicos, mientras que molecularmente es evidente que sí presentan anomalías en los patrones celulares del transcriptoma de su sistema inmunológico. El diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado son algunos de los objetivos sociales que tiene mi grupo. La posibilidad de predecir las respuestas al tratamiento será de gran importancia para iniciar la terapia correcta y tempranamente para evitar daños a los órganos. El profesor Alarcón-Riquelme ha formado a más de 15 estudiantes de doctorado y un gran número de postdoctorados. Su grupo está compuesto por 3 investigadores senior (Guillermo Barturen, Elena Carnero y Concepción Marañón), cada uno de los cuales codirige estudiantes de doctorado y máster y 5 estudiantes de doctorado. La Dra. Alarcón-Riquelme es la IP de una red predoctoral Marie Sklodowska Curie llamada SIGNATURE coordinada por la Dra. Concepción Marañón.

Internacionalización

La Dra. Alarcón-Riquelme ha coordinado un proyecto financiado por la Iniciativa Europea de Medicamentos Innovadores (IMI-JU) conocido como PRECISESADS (2014-2019) con la participación de la industria farmacéutica y hasta 20 centros académicos de toda Europa con un presupuesto de 22M€. En este estudio, a través de la reclasificación molecular de enfermedades autoinmunes sistémicas, el grupo identificó nuevos loci genéticos implicados en la inflamación y grupos de individuos que compartían firmas moleculares, a pesar de tener diagnósticos clínicos diferentes. Los resultados de este trabajo forman parte ahora de la línea de investigación en medicina personalizada aplicada (SL3). Aquí, la Prof. Alarcón-Riquelme coordina un importante estudio, 3TR (2019-2026), el mayor en el tema de inmunología financiado por el IMI-JU y las principales empresas farmacéuticas con un presupuesto de 80M€ donde se están investigando 7 enfermedades inmunomediadas. Estudiaron y analizaron prospectivamente los mecanismos de respuesta y no respuesta a los tratamientos. La Dra. Alarcón también colabora por separado con Astra Zeneca para secuenciar el genoma de varias enfermedades inflamatorias y autoinmunes sistémicas y determinar modificaciones del proteoma que pueden ayudar a identificar nuevos objetivos terapéuticos. La Drs. Alarcón recibió recientemente financiación de la Lupus Research Alliance de Estados Unidos para realizar análisis unicelulares de respuestas y no respuestas a tratamientos en LES en sangre y tejidos pareados de pacientes activos. Se están realizando varias colaboraciones con América Latina. Centrándose en las publicaciones en D1.

Actividades para Fortalecer la Línea Estratégica

Promover a los investigadores senior del grupo para que soliciten subvenciones nacionales, regionales y europeas, incluidas las subvenciones del ERC. Incrementar los contactos con la industria farmacéutica y con colaboradores internacionales en las áreas de enfermedades inmunomediadas. Obtener nueva financiación europea. Continuar con la formación de estudiantes de doctorado y postdoctorados. Mantener el nivel de garante MdM.

Miembros
Proyectos
3TR
Predicting Response and Non- Response to Therapy in SLE
NECESSITY
Deciphering new genetic loci and their pathologic consequences
Regulación de los Linfocitos B en Autoinmunidad
Proyectos de Investigación en Salud
Redes temáticas
MSCA-DN
Publicaciones