Memoria epigenética en enfermedad

Actualmente desarrollamos tres líneas de investigación en el laboratorio:

¿Cuál es la base molecular de la memoria epigenética?

Para tratar las enfermedades basadas en la epigenética primero tenemos que establecer las vías moleculares epigenéticas clave que facilitan la formación y el funcionamiento de organismos multicelulares complejos como el ser humano. Tras la fusión del espermatozoide y el ovulo se forma una única célula denominada cigoto que está compuesta por un único genoma. Durante el desarrollo del organismo lleva a cabo  un gran número de rondas de proliferación y diferenciación que generan más de 10¹² células genéticamente idénticas, pero funcionalmente distintas, y que se autoorganizan para producir 78 órganos que componen el cuerpo humano adulto. La especialización celular depende del establecimiento de diferentes configuraciones epigenéticas durante el desarrollo embrionario que facilitan la expresión de un conjunto de genes específicos de tipo celular durante la vida adulta. Por lo tanto, los patrones epigenéticos específicos de cada tipo celular deben «memorizarse» y mantenerse durante toda la vida, porque la señal de diferenciación original que ordena el cambio en la expresión génica durante el desarrollo ya no está presente durante la vida adulta. Existen distintos tipos de estímulos ambientales que pueden perturbar la memoria epigenética de las células. Así, nuestra hipótesis es que muchas enfermedades asociadas al envejecimiento son consecuencia de la perturbación de la configuración epigenética original que se fijó en el genoma durante el desarrollo. En nuestro laboratorio estamos diseccionando el mecanismo por el que los reguladores epigenéticos promueven la perpetuación de la memoria epigenética. En particular, estudiamos los detalles moleculares de cómo dos sistemas epigenéticos característicos (las proteínas Polycomb y las metiltransferasas H3K9) permiten la perpetuación de la memoria transcripcional en células madre pluripotentes de ratón. Nuestros hallazgos recientes ^1,2 sugieren que la memoria celular se basa en un ciclo epigenético en el que las actividades reversibles llevadas a cabo por los reguladores epigenéticos en coordinación con la transición del ciclo celular crean un sistema multifásico que puede acomodar tanto el mantenimiento de la identidad celular como la diferenciación celular en poblaciones de células madre proliferantes ³.

¿Es la pérdida de información epigenética la razón por la que envejecemos? ¿Podemos ralentizar el ritmo del envejecimiento utilizando fármacos que estabilicen nuestro epigenoma?

Descifrar las bases moleculares del envejecimiento humano es un reto apasionante en biología fundamental con grandes implicaciones en salud pública. La literatura emergente sugiere que el envejecimiento puede ser inducido por factores ambientales que desafían la estabilidad de la información epigenética almacenada en nuestros genomas. Apoyamos la idea de que el proceso de envejecimiento está impulsado por la pérdida progresiva de “información epigenética juvenil” almacenada durante el desarrollo, cuya recuperación mediante reprogramación epigenética puede mejorar la función de tejidos dañados y envejecidos catalizando la inversión de la edad ⁴. Utilizando células pluripotentes y ratones mutantes como sistemas modelo, estamos investigando cuáles son los factores epigenéticos que constituyen nuestro “joven” epigenoma, y que nos protegen del envejecimiento a lo largo de la vida. Prevemos que la caracterización de tales mecanismos proporcionará una mejor comprensión de la base molecular de la memoria epigenética y nos permitirá idear intervenciones farmacológicas seguras que nos protejan de la pérdida de la memoria epigenética que codifica la juventud durante nuestra esperanza de vida.

¿Es la inestabilidad epigenética un motor de la progresión del cáncer? ¿Podemos curar el cáncer modulando el epigenoma?

El cáncer es una de las enfermedades más prevalentes en las poblaciones de edad avanzada. La metástasis es la causa del ~90% de la mortalidad asociada al cáncer y, por tanto, para curarlo urge desarrollar nuevas terapias que bloqueen la capacidad de las células cancerosas de diseminarse por el cuerpo humano. La diseminación metastásica depende de la continua selección positiva de células cancerosas funcionalmente optimizadas para sobrevivir en los diferentes entornos fisiológicos y farmacológicos que se producen durante la progresión de la enfermedad. En nuestro laboratorio, creemos que la heterogeneidad funcional entre células que impulsa la progresión del cáncer se basa, no sólo en diferentes combinaciones de mutaciones genéticas acumuladas en su genoma, sino también en distintas configuraciones epigenéticas que dictan el comportamiento de las células individuales ⁵. Utilizamos células cancerosas derivadas de pacientes humanos y modelos de xenotrasplante de ratón para investigar cómo afecta la memoria epigenética a la progresión del cáncer, con el objetivo de contribuir al desarrollo de nuevas terapias que bloqueen la progresión de la enfermedad dirigiéndose a los reguladores epigenéticos. Recientemente hemos demostrado que las proteínas epigenéticas Polycomb posibilitan la plasticidad fenotípica epitelio-mesénquima en células cancerosas, facilitando así la diseminación metastásica ^6,7. Estos descubrimientos proporcionan información importante para la aplicación eficaz de los inhibidores de Polycomb actualmente disponibles en pacientes con cáncer humano.

Bibliografía

1. Asenjo, H. G. et al. Changes in PRC1 activity during interphase modulate lineage transition in pluripotent cells. Nat Commun 14, 180, doi:10.1038/s41467-023-35859-9 (2023).
2. Asenjo, H. G. et al. Polycomb regulation is coupled to cell cycle transition in pluripotent stem cells. Science advances 6, eaay4768, doi:10.1126/sciadv.aay4768 (2020).
3. Espinosa-Martínez, M., Alcázar-Fabra, M. & Landeira, D. The molecular basis of cell memory in mammals: The epigenetic cycle. Science advances 10, eadl3188, doi:10.1126/sciadv.adl3188 (2024).
4. Lu, Y. R., Tian, X. & Sinclair, D. A. The Information Theory of Aging. Nature aging 3, 1486-1499, doi:10.1038/s43587-023-00527-6 (2023).
5. Flavahan, W. A., Gaskell, E. & Bernstein, B. E. Epigenetic plasticity and the hallmarks of cancer. Science 357, doi:10.1126/science.aal2380 (2017).
6. Gallardo, A. et al. EZH2 represses mesenchymal genes and upholds the epithelial state of breast carcinoma cells. bioRxiv, 2023.2003.2013.532335, doi:10.1101/2023.03.13.532335 (2023).
7. Gallardo, A. et al. EZH2 endorses cell plasticity to non-small cell lung cancer cells facilitating mesenchymal to epithelial transition and tumour colonization. Oncogene 41, 3611-3624, doi:10.1038/s41388-022-02375-x (2022).

• Universidad de Granada.
• Consejería de salud de la Junta de Andalucía.
• Consejería de economía, conocimiento, empresas y universidad de la Junta de Andalucía.
• Asociación española contra el cáncer.
• Instituto de Salud Carlos III
• Ministerio de educación, ciencia y universidades.
• Laboratorio miembro de la red “Regulatory Genomics Network» (Red Temática AEI) y «EpiGene3Sys» (CNRS/European Comission).

• • Análisis ómicos de DNA, RNA y proteínas mediante tecnología de vanguardia.
  • Análisis de célula única de DNA, RNA y proteínas mediante tecnología de vanguardia.