BIOMARK: Búsqueda de biomarcadores moleculares asociados a la progresión y al tratamiento del cáncer

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Dra. Maria Jesus Alvarez Cubero

Investigadora Principal

Áreas científicas de interés

La medicina de precisión busca eliminar el actual modelo de gestión de pacientes de «one size fits all», que generaliza los tratamientos, y reemplazarlo por un nuevo modelo que se adapte a la biología individual de la enfermedad. La medicina personalizada y la farmacogenética nos permiten conocer la evolución de distintas patologías y determinar con mayor antelación la respuesta a diferentes fármacos.

Con este objetivo nace este grupo multidisciplinar, formado por investigadores básicos y clínicos, una sinergia que comenzó hace más de 10 años a raíz de la necesidad de incorporar marcadores genéticos a la práctica clínica. Esta colaboración ha hecho posible aunar el conocimiento en genética molecular y la búsqueda de biomarcadores de base genética a la práctica clínica diaria; especialmente para la aplicación y dosificación de tratamientos farmacológicos.

Este grupo centra sus esfuerzos en dos objetivos fundamentales. Por un lado, describir nuevas variables genéticas que sirvan como biomarcadores para predecir el riesgo de aparición o evolución de distintas enfermedades y; por otro lado, estudiar la respuesta a fármacos, incluyendo factores esenciales como la eficacia y seguridad. Para alcanzar estos objetivos, nuestro grupo emplea las ciencias ómicas: genómica, transcriptómica y epigenómica.

La medicina individualizada requiere la identificación, caracterización y evaluación de biomarcadores genéticos, lo que abordamos mediante el estudio de los cambios en el genoma y las variaciones de la expresión génica o de sus elementos reguladores. Asimismo, es esencial determinar todos los componentes implicados en la aparición de la patología, su evolución y su respuesta al tratamiento; sin olvidarnos del estilo de vida y el ambiente del paciente. Sólo controlando todas estas variables clínicas, personales y ambientales, lo que denominamos fenotipado masivo, seremos capaces de descifrar la compleja red biológica de las enfermedades multifactoriales.

Impacto social y científico:

El principal impacto científico de las líneas y proyectos actuales se centra no sólo en el descubrimiento de biomarcadores para cribado o estratificación. Vamos un paso más allá integrando su impacto biológico, buscando las rutas metabólicas que alteran estos marcadores y gestionando cómo afecta el tratamiento a los diferentes grupos de biomarcadores (y a los pacientes). Cada una de estas posiciones genéticas se investigará como diana potencial de nuevos fármacos.

En los últimos tres años, hemos invertido importantes recursos en la creación de una red de urólogos que ha reclutado a unos 1.000 pacientes con cáncer de próstata. Se dispone de biopsias de tejidos (frescos y FFPE) y muestras de sangre y orina del 40% de los pacientes. Además de las muestras biológicas mencionadas, también disponemos de un registro longitudinal de datos personales, clínicos y ambientales.

También somos conscientes del alto impacto social de algunas enfermedades urológicas, principalmente el cáncer de próstata, y tener un mejor conocimiento y clasificación ayudaría a mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Actualmente, aún siendo una de las neoplasias malignas más frecuentes entre los hombres, todavía se desconocen marcadores moleculares en su manejo. Por esta razón, estamos siguiendo a nuestra cohorte, conociendo a nuestros pacientes y entrevistándolos con frecuencia. Nuestra idea básica es que el fenotipado masivo ayudará a clasificar los datos obtenidos por el genotipado masivo.

Líneas de investigación

Línea de investigación 1: Integración de datos ómicos para la búsqueda de biomarcadores moleculares asociados a cánceres urológicos:

El estudio de los cánceres urológicos incluye tumores tan frecuentes como el cáncer de próstata o vejiga y otros, menos frecuentes, pero más agresivos como el cáncer de riñón. Combinamos las principales técnicas ómicas para la búsqueda de biomarcadores en tumores sólidos (en tejido parafinado y mediante análisis Single Cell en biopsias en fresco) y biopsia líquida. Utilizando la secuenciación de nueva generación (NGS), podemos alcanzar una visión completa del panorama genético de cada paciente, desenmascarando biomarcadores que permitan estratificar de forma precoz y precisa a los pacientes en función de su futura agresividad, pronóstico o respuesta al tratamiento. Así, mediante técnicas no invasivas la detección de estos biomarcadores supondrá un cambio en el enfoque del tratamiento hacia una medicina personalizada y de precisión.

Línea de investigación 2: Papel de variantes genéticas en enzimas metabólicas xenobióticas en cáncer. Interacción gen-ambiente a través del análisis del exposoma:

La combinación de exposiciones ambientales (exposoma) proporciona una nueva aproximación a la etiología del cáncer. Los efectos sobre la salud de estas exposiciones dependen de factores genéticos como los genes que codifican las enzimas metabolizadoras de xenobióticos (XME) y las enzimas de defensa antioxidante. Sin embargo, las vías metabólicas en las que participan estas enzimas no están bien estudiadas en cáncer y no se ha establecido una relación clara entre las diferentes isoformas con la agresividad del cáncer. Actualmente, el grupo está centrado en la evaluación de diferentes factores genéticos en cánceres urológicos y su asociación con el exposoma mediante cuestionarios y biomonitorización. Esta combinación puede contribuir a la detección de biomarcadores de exposición necesarios para la personalización de la prevención y el tratamiento en función del entorno de cada paciente.

Línea 3: Identificación de marcadores genéticos asociados a fármacos utilizados en cáncer de próstata y validación funcional:

Alrededor del 15-20% de todos los pacientes tratados hormonalmente dejan de responder al tratamiento y en unos 3 años progresan a resistentes al tratamiento (CPRC). Por ello, nuestro grupo pretende identificar marcadores genéticos que expliquen dichos efectos de falta de respuesta a fármacos (Goserelina, Leuprorelina,Triptorelina, Histrelina, Abiraterona, Enzalutamida, Apalutamida y Darolutamida) y validarlos funcionalmente in vitro para eventualmente incluir estas variantes como biomarcadores en la práctica clínica diaria.

Agencias financiadoras de los proyectos del grupo

  • Ministerio de Ciencia e Innovación.
  • ISCIII-CDTI.
  • ADAMED Laboratorios SLU.
  • European Commission (HORIZON 2020).
  • Consejería de Universidad, Investigación e Innovación.
  • Consejería de Salud y Consumo.
  • Consejería de Salud y Familias.
  • European Regional Development Fund (ERDF).
  • European Molecular Biology Organization (EMBO)
  • Fundación para la Investigación en Urología (FIU).
  • Ministerio de Ciencia e Innovación.
  • Ministerio de Economía y Empresa.
  • Oficina de Transferencia de Resultados de Investigación (OTRI) – Plan Propio.
  • Pfizer, Inc.
  • Servicio Andaluz de Salud, Junta de Andalucía.
  • Vicerrectorado de Investigación UGR. – Plan Propio
  • European Food Safety Authority (EFSA).

Plataformas tecnológicas

  • Genotyping (iSan, Illumina, FLUOstar Omega SNP, Q6 real time, QuantStudio 3D, GeneAmp PCR System 9700, Applied Biosystems).
  • Sequencing (NextSeq 500, MiSeq, NovaSeq).
  • Flow Cytometry and Cell Sorting (CyTOF, FACS Aria, FACS Canto II).
  • Cell Culture and Genomic Editing.
  • Chromatography (HPLC, LC-MS/MS).

Internacionalización

Formamos parte del consorcio internacional de cáncer de próstata (PRACTICAL), lo que facilita la consecución de muestras y conexiones con todos los grupos internacionales centrados en el estudio del cáncer de próstata. Actualmente tenemos una estrecha colaboración con St. George’s, en Reino Unido, como colaboradores activos del equipo de Investigación en Cáncer de Próstata con sede en St. George’s, University of London a cargo de Clara Cieza y Ferran Valderrama (University of St. George’s, London, UK), donde actualmente estamos desarrollando experimentos en esferoides y organoides en cáncer de próstata (derivados de pacientes prostáticos de nuestra colección).

Investigadora Principal
Mª Jesús Alvarez Cubero

Investigadores Predoctorales
Verónica Arenas Rodríguez
Ana Pozo Agundo
Lucía Chica Redecillas
Fernando Marín Benesiu
Beatriz Álvarez González
Patricia María Porras Quesada
Carmen María Morales Álvarez
Viviana Gabriela Ramírez López

Investigadores Clínicos Sénior
Fernando Vázquez Alonso
Jose Manuel Cózar Olmo
Silvia Martínez Diz

Postdoctoral Researchers
Sonia García Rodríguez
José María González Cabezuelo
Alberto Ramírez Mena

Investigadores Clínicos Predoctorales
Alba Tamayo Gómez
Ana Cristina Jiménez Domínguez

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