Edición Genómica aplicada a Terapias Avanzas (eGATA)

Dr. Karim Benabdellah

Miembros

Investigador Principal
Karim Benabdellah

Investigadores Predoctorales
Kristina Pavlovic
Paula Heredia Velázquez
Allinson Olaechea Torres

Investigadores Postdoctorales
María Dolores Carmona

Colaboradora clínica
Concha Herrera

Gestión de proyectos
María José Bazuelo

Garantía juvenil
Victor Ronco Díaz

Áreas científicas de interés

- Medicina personalizada
- Terapias Avanzadas
- Edición Genómica
- Inmunoterapia

Líneas de investigación

Desarrollo preclínico de EXO-CART universales y su potencial aplicación en protocolos de inmunoterapia del cáncer.
Pretendemos con esta línea de investigación innovadora, la implementación de una plataforma de producción de exosomas terapéuticos, para complementar la terapia CAR, en aquellas situaciones en las que las CAR-T por si solas no son efectivas como es el caso de los tumores sólidos y algunas leucemias. Para ello estamos mejorando la producción de exosomas en células CAR-T mediante manipulación genómica. Disponemos en el grupo de una batería de sistemas basados en CRISPR/Cas9 capaces de editar el genoma de linfocitos T primarios eficientemente. También disponemos de diferentes sistemas virales (VL) para la sobreexpression de proteínas de interés terapéutico. Dichas herramientas se están usando para mejorar la eficiencia de producción de exosomas.
Inmunoterapia CAR-T universal basados en la selección de subpoblaciones y lgeneración de CAR-T universales TCR y HLA -/-
Durante los últimos cuatro años, en el marco de INTERCEL LAL/LNH, hemos puesto a punto técnicas de edición genómica, que nos han permitido mejorar el fenotipo de las CAR-T. En primer lugar, hemos generado células CAR-T universales, mediante la eliminación del TCR y hemos demostrado que estas células universales mantienen su fenotipo y su capacidad lítica, tanto in vitro como in vivo. Además, hemos demostrado que estas células no sufren cambios importantes en su fenotipo. Sin embargo, mediante la eliminación del TCR, solo evitamos el efecto injerto contra huésped (GVHD), pero no disminuimos la posibilidad de un rechazo del producto. En este sentido, hemos eliminado además del TCR, el HLA clase II, mediante la eliminación del gene que codifica para la B2M, reduciendo así la respuesta alogénica frente a las células de diferentes donantes, independientemente de su perfil HLA. Además, hemos seleccionado poblaciones CAR-T universales (TCR KO y HLA KO) menos diferenciadas, mejorando así el producto universal, mediante una mejora en la persistencia del producto final. Por lo tanto, uno de los objetivos fundamentales que nos hemos planteamos en el actual programa de trabajo, es la mejora de cultivos celulares a gran escala que nos permitan expandir y congelar las células universales doble KO y con fenotipo bien definido. Esto servirá para la puesta en marcha de un ensayo clínico en Andalucía con células T universales DKO CD19-CART, con un fenotipo definido aplicando los resultados preclínicos del programa INTERCEL LAL/LNH.
Explorar nuevas fuentes de linfocitos T. En otra líneas de investigación estamos explorando la posibilidad de generar CAR-T alogénicos de fuentes celulares alternativas como sangre de cordón umbilical (CB-CD19-CAR-T) y células NK de distintas fuentes (NK-CAR-CD19), gracias a la disponibilidad de este tipo celular en la UGC y en el Biobanco Andaluz de Células Madre, así como de vectores lentivirales expresando CAR-CD19, previamente desarrollados por el solicitante en el seno del GRUPO GENYO. La menor alorreactividad de estos tipos celulares permite su uso alogénico sin necesidad teórica de edición génica. Nos proponemos valorar las potenciales ventajas e inconvenientes de las distintas aproximaciones al uso de CAR alogénicos (linfocitos CAR-T de sangre periférica KO TCR y/o HLA, NK-CAR y CB-CAR T).
Mejora de las CAR-T anti CD19 mediante la expresión controlada de factores y citoquinas que mejoran la persistencia y eficacia (Estrategia CAR T de cuarta generación).
En esta línea de investigación estamos desarrollando CAR-T con funcionalidades adicionales, mediante la expresión controlada de citoquinas con potencial para la mejorar de la eficacia y por lo tanto la actividad antitumoral de las CAR-T. La secreción controlada de estas citoquinas podría mejorar el fenotipo y el potencial de las células editadas, con vistas a mejorar la eficacia de las terapias basadas en CAR-T. Tal y como se ha hecho anteriormente, estamos diseñado donadores que permitan la inserción de los genes IL15 en el locus PD1 mediante edición genómica. Estamos determinando fenotipo y capacidad de expansión de las células CAR-T de cuarta generación, así como su eficacia y especificidad para la eliminación de neoplasias B CD19+.
Mejora Estrategia de abordaje del Micro medioambiente Tumoral. En esta línea de investigación pretendemos mejorar la eficacia de la Terapia CAR T, en patologías en las que estos productos celulares no están produciendo resultados equiparables a las neoplasias de estirpe B como es el caso de LAM, MM, e incluso tumores sólidos. En estas patologías en concreto se hace imprescindible el estudio de los mecanismos celulares y humorales que gobiernan el TME y su efecto fuertemente inmunosupresor sobre la actividad de las CAR-T. Estamos desarrollando estrategias combinadas basadas en ingeniería genética y en nanopartículas (exosomas fundamentalmente) que mejorarán la efectividad de la Terapia CAR T.
Coordinación de la primera red europea, coordinada desde España enfocada en edición genómica aplicada a la clínica. Además de la actividad Investigadora, desde nuestro grupo coordinamos la Acción COST “Genome Editing to Treat Humans Diseases” (GenEHumdi) CA21113 en la que participan 22 países europeos. El objetivo principal de esta Acción GenE-HumDi es reunir a empresas farmacéuticas, instituciones académicas, agencias científicas y reguladoras, empresas de biotecnológicas, las asociaciones de defensa de los pacientes y las tecnologías de la información, para hacer frente a la fragmentación de los conocimientos con el fin de acelerar la traslación de las tecnologías de ingeniería genética al tratamiento de las enfermedades humanas, particularmente a través del desarrollo de nuevos ATMPs. La acción COST cuenta con financiación europea para cuatro años que dan comienzo este actual mes noviembre de 2022. Todas las actividades están programadas en los años 2023-2026.

Plataformas tecnológicas

- Citometría de flujo
- Edición genómica
- Cultivos celulares primarios
- Cultivos de líneas celulares

Agencias financiadoras de los proyectos del grupo

- Servicio Andaluz de Salud, Junta de Andalucía
- Consejería de Salud de la Junta de Andalucía.
- Horizonte 2020 (EU)

Patentes del grupo de investigación

Autores: KARIM BENABDELLAH, JUAN ANTONIO MARCHAL, FRANCISCO MARTIN MOLINA, BELÉN GARCÍA ORTEGA, KRISTINA PAVLOVIC, PABLO GALINDO, HOUSSAM AHEGET
Título: In vitro methods for improving the production of exosomes from CAR-T cells
Nº de solicitud: EP21382616.7
Fecha de prioridad: 05/07/2021
Entidad Titular: FUNDACIÓN PÚBLICA ANDALUZA PROGRESO Y SALUD y UGR
País/es de aplicación: INTERNACIONAL – Situación (Solicitada).

Autores: MARTIN MOLINA, Francisco, TRISTÁN MANZANO, María, MALDONADO PÉREZ, Noelia, BENABDELLAH EL KHLANJI, Karim, MUÑOZ FERNÁNDEZ, Pilar
Título: POLYNUCLEOTIDE FOR SAFER AND MORE EFFECTIVE IMMUNOTHERAPIES
Nº de solicitud: PCT/EP2019/081346
Fecha de prioridad: 22.05.2020
Entidad Titular: FUNDACIÓN PÚBLICA ANDALUZA PROGRESO Y SALUD 15
País/es de aplicación: INTERNACIONAL
Situación: (Solicitada/Licenciada).

Autores: FRANCISCO MARTIN MOLINA; KARIM BENABDELLAH; SABINA SANCHEZ HERNÁNDEZ; ALEJANDRA GUTIERREZ GERRERO
Título: IS2 ELEMENT TO IMPROVED INTEGRATION-DEFECTIVE LENTIVIRAL VECTORS
Nº de solicitud: EP18382613
Fecha de prioridad: 18/08/2018
Entidad Titular: FUNDACION PUBLICA ANDALUZA PROGRESO Y SALUD
País/es de aplicación: España, Andalucía
Situación: Concedida WO/2020/035598

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