Áreas científicas de interés
En las últimas décadas numerosas evidencias científicas han demostrado la presencia de un componente genético en la etiología de los tumores sólidos y las hemopatías malignas, así como en los estadios pretumorales de estas últimas, incluyendo la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) o la linfocitosis monoclonal de células B (LMCB).
Aunque las técnicas convencionales de análisis citogenético (cariotipado y FISH) han demostrado ser de gran utilidad en diagnóstico y pronóstico de estas patologías, su uso ha puesto de manifiesto la existencia de importantes limitaciones. Además del estudio de las aberraciones cromosómicas, el análisis simultáneo de miles de las variaciones genéticas y epigenéticas con las nuevas tecnologías desarrolladas en el campo de la genómica, ha llegado a tener un valor práctico en el diagnóstico y clasificación de neoplasias hematológicas y tumores sólidos y, recientemente, se ha sugerido que, a diferencia del análisis citogenético, este tipo de aproximaciones puede, además, dar lugar al desarrollo de nuevas herramientas pronósticas, al descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas y a la implementación de estrategias de tratamiento más individualizadas.
No obstante, a pesar del espectacular avance tecnológico en el área de la genómica funcional y estructural, todavía son pocas las variaciones genéticas que han sido identificadas de forma inequívoca como asociadas a la susceptibilidad a dichas patologías y, sobre todo, a su progresión. Es por ello que nuestro grupo de investigación centra sus esfuerzos en esta línea y trata de identificar variaciones genéticas (SNPs, ins/del, CNVs, etc…) implicadas en esos procesos, así como en el desencadenamiento de algunas complicaciones clínicas asociadas como la enfermedad injerto-contra-huesped y las infecciones por patógenos oportunistas (en particular, hongos del Aspergillus). En paralelo, nuestro grupo además se plantea el análisis de la interacción de las variaciones genéticas con factores ambientales y el estudio del papel que tienen dichas variaciones genéticas en la respuesta a fármacos con especial atención a los usados en los tratamientos quimioterápicos.
Las estrategias elegidas para nuestros estudios son fundamentalmente aquellas basadas en el estudio de genes candidato seleccionados de acuerdo a una hipótesis de partida y los estudios de genómica estructural orientados al análisis masivo de variaciones en el genoma como los GWAS (Genome-wide association studies), las técnicas de secuenciación masiva (next-generation sequencing), el análisis de perfiles de expresión génica y metilación y la determinación de la longitud de telómeros.
El uso de estas técnicas moleculares junto con estudios funcionales, está permitiendo la identificación de genes implicados en la susceptibilidad y la mejora en el entendimiento de la biología y la etiopatogenia de muchas enfermedades multifactoriales, así como en el manejo de la terapia en base a una gran cantidad de información genética disponible. Asimismo, el uso de las estas nuevas tecnologías está posibilitado un análisis más profundo del genoma tumoral y facilitando la identificación de mutaciones específicas de ciertos tipos de tumores lo que, indudablemente, acerca aún más la posibilidad de identificar nuevas dianas terapéuticas y adaptar las estrategias de tratamiento.
Líneas de investigación
- Línea 1: Genética de las hemopatías malignas
La mayoría de las hemopatías malignas están muy bien caracterizadas desde el punto de vista citogenético y, aunque se conoce con profundidad qué alteraciones cromosómicas ocurren en cada una de ellas y cuál es el valor pronóstico de las mismas, cada vez resulta más evidente que dichas alteraciones no explican totalmente las bases genéticas de estas enfermedades y que son necesarias otras alteraciones genéticas y epigenéticas para la aparición de estas enfermedades. Considerando estos hechos y de manera similar a la línea de investigación desarrollada en mieloma, nuestro grupo de investigación, en colaboración con otros investigadores a nivel nacional, pretende encontrar aquellos polimorfismos genéticos que determinan el riesgo a desarrollar hemopatías malignas, así como determinar la influencia que tiene la interacción de dichas alteraciones genéticas con factores ambientales. Por otra parte, esta línea de investigación pretende además caracterizar el perfil genético asociado a la respuesta a las diferentes terapias utilizadas en primera y sucesivas líneas de tratamiento, así como establecer las consecuencias biológicas que tienen dichas alteraciones mediante ensayos funcionales.
- Línea 2: Genética de los tumores sólidos: Cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tipo de cáncer más frecuentemente diagnosticado en el mundo (>1,9 millones de casos nuevos/año) y es la segunda causa de muerte en 2023, con más del 80% de los casos esporádicos, es decir, afectando a individuos carentes de historial familiar. La mayoría de las muertes asociadas al CCR se deben a metástasis hepáticas colorrectales (MHCR) que aparecen hasta en un 30% de los casos, dificultando así el acceso a opciones terapéuticas eficientes distintas a la cirugía o tratamientos ablativos. Aunque en las últimas décadas las estrategias de cirugía primaria para el CCR están cambiando evolutivamente y han mejorado notablemente los resultados de la enfermedad tanto a corto como a largo plazo, alrededor del 50% de los pacientes todavía experimentan una recaída grave de la enfermedad que conduce a períodos cortos de supervivencia general (SG). Por otra parte, resulta importante destacar que el CCR se caracteriza por un marcado grado de heterogeneidad con pacientes que presentan una enfermedad muy estable hasta pacientes con una enfermedad de rápida progresión que están destinados a sucumbir en poco tiempo. Debido a esta gran heterogeneidad, a menudo se requieren varios años de tratamiento, por lo que los costes económicos derivados del cuidado de los pacientes con CCR son más altos que los ocasionados por cualquier otro tipo de cáncer. Actualmente no existen herramientas clínicas que tengan en cuenta la heterogeneidad en el curso clínico del CCR, lo que limita gravemente las oportunidades de intervención y prevención tempranas. En este contexto tan desalentador, urge definir nuevos enfoques que permitan identificar nuevos biomarcadores moleculares para el desarrollo de “scores genéticos/genómicos” de diagnóstico y pronóstico que permita predecir el desarrollo de la enfermedad e implementar nuevas estrategias terapéuticas más individualizadas y factibles económicamente.
- LÍNEA 3: Genética de la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) y la linfocitosis monoclonal de células B (LMCB)
El mieloma múltiple (MM) o la leucemia linfática crónica (LLC) son neoplasias hematológicas muy heterogéneas que se desarrollan a partir de estadíos premalignos como la gammopatía monoclonal de significado incierto (GMSI) o la linfocitosis monoclonal de células B (LMCB). Aunque en los últimos años se ha avanzado notablemente en el conocimiento de la etiopatogenia de estas condiciones pretumorales, aún se desconocen los mecanismos moleculares que subyacen al proceso de transformación tumoral. En el caso de la GMSI, por ejemplo, la hipótesis más aceptada es que pueda deberse al acúmulo de ciertas alteraciones genéticas como son traslocaciones en las regiones variables de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IgH) (11q13, 4p16, 16q23, 21q12, and 6p21), delecciones en el cromosoma 13 y trisomías de los cromosomas 3, 5, 9, 11, 15, 19 y 21, así como una desregulación de la expresión de los genes de las ciclinas D. No obstante, estudios recientes han demostrado que, además de estas alteraciones cromosómicas, la presencia de polimorfismos de un único nucleótido (SNPs) puede influir en el desarrollo de la enfermedad tumoral, así como en el grado de progresión de la misma. Sobre la base de esta hipótesis, el objetivo principal de nuestro grupo consiste en identificar variaciones genéticas asociadas a GMSI y LMCB que nos puedan ayudar a entender los mecanismos subyacentes a la tumorogénesis.
- LíNEA 4: Infecciones relacionadas con cáncer
Las infecciones tienen un papel muy relevante en el manejo de los pacientes con cáncer. Uno de los ejemplos más destacados es la Aspergilosis Invasiva (AI), una infección mortal causada principalmente por hongos del género Aspergillus que con frecuencia coloniza las vías respiratorias y se propaga rápidamente a los vasos sanguíneos y los tejidos en individuos inmunocomprometidos. La incidencia de esta infección se ha incrementado en los últimos años debido al uso de potentes inmunosupresores y fármacos inmunomoduladores y actualmente sigue teniendo una elevada morbimortalidad a nivel mundial sobre todo en pacientes inmunodeprimidos y sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos. A pesar de que durante las últimas décadas se han identificado varios factores de riesgo relacionados con el desarrollo de AI (defectos en la función fagocitaria, el uso de corticoides y antibióticos de amplio espectro, la neutropenia prolongada inducida por quimioterapia, así como la existencia de episodios previos de infección), todavía hoy resulta extraordinariamente difícil prevenir y diagnosticar de forma precoz esta enfermedad infecciosa. Estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que pacientes oncohematológicos con la misma patología de base y similares factores de riesgo y condiciones clínicas, presentan muy diferentes grados de susceptibilidad a infecciones fúngicas invasivas como la AI, lo que sugiere la existencia de una predisposición genética a desarrollar este tipo de enfermedades. Este hecho, junto con la dificultad de diagnosticar las enfermedades fúngicas invasivas en sus primeros estadíos, muestra la enorme utilidad que supondría la identificación de biomarcadores genéticos que permitieran predecir qué pacientes son potencialmente susceptibles de contraer la infección ya que nos daría la oportunidad de diseñar una estrategia profiláctica adecuada para cada paciente.
En el contexto de un consorcio internacional, AspBIOmics, nuestro grupo de investigación está desarrollando esta línea de investigación que se basa en el estudio polimorfismos genéticos a gran escala y el desarrollo de ensayos funcionales para la identificación de biomarcadores genéticos que, según nuestra hipótesis de partida, condicionan el grado de susceptibilidad y la respuesta frente a antifúngicos. En dicho consorcio los esfuerzos no sólo van orientados a la búsqueda de biomarcadores genéticos que permitan predecir la susceptibilidad o la respuesta a fármacos sino que además tratamos de evaluar una serie de ensayos para la detección de elementos del hongo Aspergillus (RNA, polisacáridos o proteínas) o del paciente (perfil de citoquinas, quemoquinas, etc…) en una estrategia multiparamétrica que nos esperamos nos permita caracterizar la enfermedad para el posterior desarrollo de reactivos y/o kits comerciales. En la página web de nuestro consorcio (www.aspBIOmics.eu) se puede encontrar información más detallada de la actividad que estamos desarrollando, así como de los grupos científicos que formamos parte de esta iniciativa.
Otras áreas de interés
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- Base genética de la artritis reumatoide
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune caracterizada por una inflamación crónica de las articulaciones sinoviales que a menudo conduce a una progresiva destrucción del cartílago y el hueso. La AR es tres veces más frecuente en mujeres que en hombres y en ellas la enfermedad suele manifestarse de forma más agresiva presentando una peor evolución que con mayor frecuencia da lugar a discapacidades físicas graves. Aunque durante la última década ha habido diversas hipótesis tratando de explicar las diferencias de incidencia de AR entre sexos, la hipótesis que sugiere la existencia de un dimorfismo sexual en la respuesta inmune se mantiene como una de las explicaciones más plausibles. En apoyo de esta hipótesis se ha observado que las mujeres tienen mayores niveles de inmunoglobulinas que los hombres, una respuesta Th1 mediada por células más potente, un mayor número absoluto de linfocitos CD4+ así como un perfil de citoquinas más proactivo, lo que probablemente contribuye al desarrollo de respuestas autoinmunes. Estudios experimentales en modelo murino han confirmado las diferencias en la respuesta inmune entre animales de ambos sexos y la existencia de un dimorfismo sexual equivalente al observado en humanos. Los mecanismos moleculares que subyacen a estas diferencias de género en la respuesta inmune todavía se desconocen, pero estudios en gemelos monocigóticos han sugerido que los factores genéticos pueden, al menos en parte, ser responsables de la aparición de dichas diferencias y, por consiguiente, de las diferencias en la susceptibilidad a enfermedades autoinmunes. Los factores genéticos implicados en el desencadenamiento de la AR han sido objeto de intensa investigación pero, hasta la fecha, sólo unos pocos estudios han investigado la relación entre la presencia de alteraciones genéticas y las diferencias asociadas al género en la susceptibilidad a la AR. Teniendo en cuenta estos hechos, nuestro grupo de investigación se centra en la identificación de variaciones genéticas en genes del sistema inmune que están asociadas con un mayor riesgo de desarrollar AR en hombres y mujeres. Además, nuestro grupo está estudiando si la interacción de dichas alteraciones genéticas y factores ambientales modula el riesgo a desarrollar la enfermedad.
- Base genética de la artritis reumatoide
Plataformas tecnológicas
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- Técnicas de genotipado a gran escala
Genotipado Masivo – Infinium® HD Beadchips, Illumina® Technology
iSelect HD Custom Genotyping, Illumina® Technology
Genotipado a pequeña escala – Tecnología 7500 Real Time PCR System (TaqMan® Applied Biosystems, KASPar® KBiosciences)
ImmunoChip (Illumina® Technology).
- Técnicas de genotipado a gran escala
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- Secuenciación Masiva
Secuenciación
IIlumina® Sequencing Technology
- Secuenciación Masiva
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- Expresión Génica
CodeLink Plataform (Applied Microarrays)
CodeLink Human Whole Genome Arrays
CodeLink Mouse Whole Genome ArraysEnsayos funcionales
- Expresión Génica
Agencias financiadoras de los proyectos del grupo
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- ERA-NET Pathogenomics
- Instituto de Salud Carlos III (ISCIII)
- Ministerio de Economía y Empresa.
- Ministerio de Ciencia e Innovación.
- Consejería de Universidad, Investigación e Innovación.
- Consejería de Salud y Consumo.
- Consejería de Salud y Familias.
- Consejería de Innovación, Ciencia y Empresa. Junta de Andalucía
- Oficina de Transferencia de Resultados de Investigación (OTRI) – UGR
- Celgene
- ROCHE-PHARMA
- Fundación Andaluza de Reumatología
Internacionalización
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- CIBER (Centro de Investigación Biomédica en Red)
- InterLymph (Hemopatías Malignas)
- IMMEnSE (Mieloma Múltiple)
- CRuCIAL (Leucemia Linfocítica Crónica)
- NuCLEAR (Leucemia Mieloide Aguda)
- aspBIOmics (Infecciones Fúngicas Invasivas)
- IMPULSE (Síndrome Mielodisplásico)
- MIRACLE (Síndromes Mieloproliferativos)
- GECCO (Cáncer colorrectal)
- PRACTICAL (Cáncer de Próstata)
- REPAIR (Artritis Reumatoide y Espondilitis Anquilosante)
Investigador Principal
Juan Sainz Pérez
Pedro Sánchez Rovira
Investigadores Postdoctorales
José Manuel Sánchez Maldonado
Antonio José Cabrera Serrano
Carmen González Olmedo
Leticia Díaz Beltrán
Investigadores Predoctorales
María Carretero Fernández
Investigadores Clínicos
Francisco José García Verdejo
Eva María Pérez Gutiérrez
Fernando Gálvez Montosa
José Antonio López López