Biopsia líquida e Intercepción del cáncer

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Biopsia líquida e Intercepción del cáncer

Dr. Jose Antonio Lorente

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Investigadores clínicos
Jose L García Puche
José Expósito
Jose M. Cózar
Clara Bayarri
Fernando Vázquez
Ignacio Puche
Pedro J Romero
Bernardino Alcázar
Juan Ramón Delgado

Biografía

Dr Jose A Lorente

La actividad profesional docente, científica-investigadora del Dr Lorente ha estado ligada a la genética y genómica. En una fase inicial, que aún continúa, en torno a la genética forense e identificación humana, en la que ha conseguido poner en marcha 2 proyectos pioneros en todo el mundo. En el año 1999 se creó el PROGRAMA FÉNIX DE IDENTIFICACION GENÉTICA DE PERSONAS DESAPARECIDAS, primero de su clase que se puso en marcha, en este caso a nivel nacional en España. En 2004 creamos DNA-PROKIDS, programa diseñado para identificar a niños abandonados y robados en todo el mundo, para poder devolverlos a sus familias y evitar su explotación y las adopciones ilegales. El total de fondos de ambos proyectos -que continúan plenamente operativos- ha superado los 1.9 millones de euros. En octubre de 2016 comenzamos a trabajar en otro programa pionero a nivel mundial, al que llamamos DNAProORGANS, destinado a luchar contra el tráfico de órganos. Desde el año 2006, y como una derivación del trabajo en genética forense, donde una de nuestras especializaciones es la del manejo de cantidades de ADN muy pequeñas, comencé a interesarme por los casos de diagnóstico clínico donde la cantidad de muestra (biopsias, restos celulares, células tumorales circulantes, etc.) era muy pequeña, muy limitada. Ello nos llevó a desarrollar toda una línea de trabajo en biopsia líquida con especial interés en las células tumorales circulantes o CTCs, comenzando así nuestra era en la medicina genómica y la genética clínica en colaboración inicial con colegas de oncología, urología, ginecología y cirugía.
La culminación de esta primera fase podemos fijarla en 2008, con la creación del Centro Pfizer-Universidad de Granada-Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica (GENYO), que, como propulsor del mismo en 2006, me honro en dirigir desde su creación formal en 2008. GENYO es un centro público de investigación dependiente de la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía y obedece a un modelo de colaboración público – privada que ha sido capaz de generar inversiones superiores a los 20 millones de euros, y captar recursos por una cantidad aproximadamente igual. Como consecuencia de todo lo anterior he recibido múltiples premios y reconocimientos, entre los que destacan el nombramiento de Guardia Civil Honorario (máxima condecoración no militar otorgada por la Guardia Civil), la Cruz del Mérito de la Guardia Civil, la Cruz al Mérito Policial por el Cuerpo Nacional de Policía, así como el ser Académico Correspondiente de 4 Reales Academias (2 de ellas de Medicina y Cirugía) y Académico Electo de Número en un caso.

Dra Mª Jose Serrano

Mi trayectoria investigadora está basada principalmente en trabajos realizados dentro del área de investigación oncológica y especializada fundamentalmente, en el campo de las Biopsias liquidas .Esta trayectoria me ha llevado a realizar estancias tanto en España ( Bilbao, Pamplona, Barcelona) como en el extranjero ( Tromso Noruega) .Actualmente, soy investigadora del programa Nicolas Monardes, estando adscrita a la Unidad de Gestión Clínica de Oncología del hospital universitario de Granada, ejerciendo mi función en el laboratorio de Biopsia Líquida y Metastásis ( BL &M) en el centro GENyO, en Granada. Durante mis años de investigación he publicado mas de 30 artículos y varios capítulos de libros, versados principalmente en el apasionante campo de la BL , pudiendo destacar entre otras publicaciones : The Lancet Oncology . 2012,. Breast Cancer Research 2012, Scientific reports (Nature) 2015, u Oncotarget 2017, entre otras.Mi conocimiento del tema me ha permitido dirigir diferentes proyectos tanto de carácter nacional ( FIS o proyectos de la Consejeria de Salud) como internacionales siendo IP del proyecto LiqBiopsens que se enmarca dentro de los proyectos europeos H2020 2015, para el estudio de biopsia líquida. Los resultados de estos trabajos subvencionados de forma publica o privada, han sido generado publicaciones y congresos internacionales, así como patentes licenciadas internacionalmente. Los trabajos realizados por el grupo han sido reconocidos por la consejería de salud y Servicio Andaluz de Salud (SAS) que ha presentado la tecnología de aislamiento y caracterización de CTCs, patentada , como nueva oferta tecnológica dentro del SAS. En este campo se ha licenciado 4 patentes. Además, de contar con convenios con las principales farmaindustrias y empresas tecnológicas. Mi formación me ha llevado a formar parte del panel de expertos seleccionados por “Cancer Research UK” y Swiss National Science Fundation ,o ANEP para evaluación de proyectos tanto nacionales como internacionales. Por último, forma parte de la junta directiva de la Sociedad Internacional de Biopsia liquida, creada en enero del 2017.

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Áreas científicas de interés

Implicaciones biológicas de las CTCs en el proceso metastásico: Control del crecimiento y latencia tumoral.

La naturaleza sistémica del cáncer se define por la diseminación temprana de células tumorales, incluso con tumores relativamente pequeños. En este escenario, el proceso de metástasis puede implicar la difusión de las células tumorales circulantes (CTCs) a través de la sangre y el sistema linfático antes de la colonización de órganos distantes. Varios estudios han considerado la CTC en sangre periférica como un pre-estadio de la manifestación clínica de la metástasis a distancia clínicamente. Datos recientes han validado la capacidad de pronóstico de la CTC, destacando la importancia de los análisis de los CTC en pacientes sin evidencia clínica de metástasis.

Como resultado de la quimio-resistencia adquirida, un número creciente de pacientes desarrollan progresión de la progresión enfermedad tras la administración de quimioterapia de primera línea. En este contexto, el papel pronóstico de la CTC podría resultar crucial tanto para la determinación de la evolución de la enfermedad como para la determinación de forma individual del tipo de tratamiento antitumoral más adecuado pudiendo, así, considerar a la detección de CTCs como “biopsias sanguíneas”. Nuestro está interesado en determinas que genes y rutas genéticas intervienen en este proceso metastásico y cuales de ellas implican el avance hacia la dormancia celular o tumoral o hacia un proceso metastasico completo

Líneas de investigación

El grupo de Biopsia Líquida y Medicina de Precisión tiene como el IP del grupo el Dr José A Lorente, experto en análisis genéticos de muestra mínima con amplia experiencia en el campo forense. Como coordinadora científica y co-IP esta la Dra Mª José Serrano, que ha focalizado su investigación en el estudio de biopsia líquida, más concretamente en el análisis de células tumorales circulantes. El grupo tiene un carácter multidisciplinar y está completado con la dirección clínica del Dr JL García-Puche y Dr José Expósito doctores en cirugía y medicina y especializados en el área de la oncología médica y radioterápica, así como la colaboración del Dr Juan José Diaz-Mochon doctor en Farmacia y especialista en nanotecnología.La experiencia del grupo viene avalada por numerosas publicaciones de la más alta calidad científica y varias patentes con licencia internacional. Así mismo, el grupo ha recibido premios nacionales e internacionales, Además, algunos miembros del grupo (MJ Serrano y JA Lorente) son revisores expertos en varias revistas en temática del cáncer y de varias agencias nacionales e internacionales reguladoras (ver cv). El IP y la Co IP del grupo son, además, miembros de la junta directiva de la Sociedad Internacional de Biopsia líquida (ISLB) (http://www.isliquidbiopsy.com)

Las líneas de investigación del grupo centradas en el impacto clínico y biológico de los diferentes tipos de biopsia líquida, se encuentran estructuradas según el tipo de enfermedad y el tipo de tumor sólido. De esta forman nuestro grupo estratifica sus líneas acordes con el siguiente esquema:

    • 1. Análisis de Biopsias Liquidas en tumores sólidos:
      Nuestra principal área de investigación y que está centrada en las implicaciones biológicas y clínicas de las Células tumorales circulantes en cáncer de mama y microRNA exosomales tanto en estadios tempranos como metastásicos. El principal interés en este campo es el análisis de biomarcadores que nos predigan la evolución de la enfermedad y nos sirva de herramienta predictiva de respuesta al tratamiento. Dentro del cáncer de mama, el subtipo triple negativo Receptor Androgénico positivo y el subtipo Triple negativo con fenotipo mesenquimal son de especial interés en nuestro grupo. Recientemente hemos incorporado un nuevo estudio dentro de los estadios tempranos de cáncer de mama, con el objetivo de buscar marcadores que nos predigan con antelación el proceso de diseminación ganglionar, identificando las rutas envueltas en este tipo de diseminación y las implicadas en las rutas de diseminación sanguínea.
      En cuanto al cáncer de pulmón, analizamos CTCs , exosomas y ADN tumoral libre circulante en pacientes en estadios tempranos susceptibles de ser operados, en los que identificamos subpoblaciones de CTCs con potencial capacidad metastásica y por tanto con la capacidad de identificar las potenciales recaídas en estos pacientes y que nos permita estratificar a los pacientes según su riesgo. La estratificación de los pacientes según el riesgo de recaída nos permite además seleccionar aquellos que podrían beneficiarse de un determinado tratamiento en base a las características fenotípicas y genéticas de las CTCs y de las mutaciones detectadas en ctDNA.
      En cáncer de colon en pacientes tanto en estadios avanzados donde identificamos fenotipos y genotipos de CTCs para determinar su valor predictivo de respuesta al tratamiento. Simultáneamente trabajamos en el papel de vesículas extracelulares como marcadores predictivos de respuesta, a través del análisis de su contenido rico en miRNAS y proteínas.El cáncer de Próstata y la búsqueda de marcadores y de nuevas dianas terapéuticas es otra de las líneas estratégicas de nuestro grupo dentro de la línea de investigación de BL en cáncer. El manejo de pacientes de cáncer de próstata tiene actualmente una gran deficiencia tanto de marcadores diagnostico como de progresión de la enfermedad. Los métodos clínicos patológicos actuales no son lo suficientemente sensibles o específicos para determinar el tipo de paciente al que se enfrentan los profesionales clínicos ya que los métodos de diagnóstico son altamente ineficientes , tanto los basado en los niveles de marcadores bioquímicos como en los basados en la obtención de biopsias tumorales Así mismo dentro del cáncer de próstata estudiamos el valor de las PLAQUETAS EDUCADAS POR EL TUMOR (PEDT) donde pretendemos identificar marcadores predictivos de respuesta a los principales tratamientos que actualmente se utilizan en el manejo de estos pacientes. Actualmente no hay marcadores predictivos de respuesta y la administración de estos fármacos se realiza sin conocimiento de su potencial eficacia en cada paciente. El análisis de marcadores genéticos en plaquetas los basamos en el análisis de las diferentes mutaciones y variantes de splicing que puede presentar el Receptor de Andrógenos.De particular interés para nosotros es el estudio de Dormancia celular y tumoral tanto en el cáncer de mama como próstata, donde estamos estudiando las potenciales rutas de inducción e inhibición del proceso de dormancia en las que está implicado el gen KISS1 un gen supresor de metástasis relacionado con este proceso.
    • 2. Análisis de Biopsias Liquidas en enfermedades no tumorales: Segunda línea de investigación que se centra en el impacto clínico que pueden tener diferentes tipos de biopsias líquidas como: los microRNAS exosomales o libres en plasma y las células epiteliales circulantes en determinados tipos de enfermedades que implican destrucción tisular. En nuestro caso estudiamos la presencia de Células Pulmonares Circulantes (CPCs) en pacientes con Enfermedad Pulmonar destructiva Crónica (EPOC).la EPOC es uno de los problemas sanitarios más importantes en los países desarrollados donde su incidencia crece año tras año. La EPOC implica una destrucción del parénquima pulmonar, siendo una de las principales problemáticas, a las que se enfrentan los neumólogos , la imposibilidad de saber el estado real de la enfermedad es decir el nivel de destrucción pulmonar del paciente, hasta que la enfermedad está ya muy avanzada. La consecuencia directa es un mal diagnóstico y por tanto un mal seguimiento y tratamiento de estos pacientes. Nuestro objetivo en este contexto, es la identificación de marcadores predictivos de evolución de la enfermedad y de un marcador diagnóstico de la misma, basado en la detección de CPCs en sangre periférica del paciente y de perfiles de microRNAS.
    • 3. Análisis de Biopsias Liquidas como herramienta en el área forense.  Recientemente hemos establecido una nueva línea focalizada en la potencial aplicación de biopsias liquidas en esta área, centrándonos principalmente en el análisis de cardiosomas y perfiles de proteínas como herramienta para diagnosticar muerte súbita cardíaca de origen isquémico.

Plataformas tecnológicas

  • Plataforma 1 MICROSCOPIA CONFOCAL
  • Plataforma 2 MICRODISECCION LASER: PALM Microbeam
  • AFFIMETRIX: HGC
  • ABI 7900 real time
  • ABI 7500 real time
  • Citometria
  • ISOFLUX
  • PARXORTIX

Agencias financiadoras de los proyectos del grupo

  • Instituto de salud Carlos III FIS PI17/00989
  • CEIFA.
  • Consejeria de Economia Innovación y Ciencia. CTS 535
  • Consejería de salud. COORDINADO.PC-0033-2017/ PC-0522-2016-0043
  • H2020 LiqBiopSens. H2020- ICT-28-2015
  • Fundación la Caixa
  • GSK: IBiCenca
  • Astra Zeneca: LoBoCan

Estructura del grupo

Publicaciones más relevantes

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