Biologia de Retroelementos LINE-1

Dr. Jose Luis García Pérez, Dra. Sara R. Heras

Miembros

Investigador Principal
Jose Luis García Pérez
Sara R. Heras

Investigadores Postdoctorales
Ana Ariza Cosano
Laura Vera Ramírez
Marta García Cañadas
Francisco Sánchez-Luque

Investigadores Predoctorales
Alejandro Rubio Roldán
Pablo Tristán Ramos
María Benítez Guijarro
Meriem Benkaddour Boumzaouad
Ana Colomer Boronat

Áreas científicas de interés

Al menos un 50% del genoma humano ha sido generado por la actividad de elementos móviles de DNA o Elementos Transponibles (TE). Los TEs son trozos de DNA móvil que se movilizan en nuestro genoma a nivel germinal y somático. Como trozos de DNA que se insertan en nuevos locus genómicos, son la mayor fuente de variabilidad entre seres humanos.

Dentro de los tipos de TE presentes en el genoma humano, en la actualidad solo los retrotransposones de tipo no-LTR son activos. Esto incluye a los elementos LINE-1 o L1 y a los elementos SINE Alu y SVA. Sin embargo, y pese a su abundancia, actualmente solo un pequeño numero de elementos L1, Alu, y SVA siguen generando variabilidad en nuestro genoma. Los elementos L1 son considerados autónomos, ya que codifican la maquinaria enzimática que se requiere para su movilización. Por otro lado, los elementos móviles Alu y SVA no poseen capacidad codificante, pero utilizan la maquinaria de los elementos L1 activos para mediar su movilidad en trans. Por tanto, en conjunto, la actividad de un solo elemento móvil, LINE-1, ha generado un tercio de nuestro genoma a lo largo de la evolución.

Además de ser una fuente de variación endógena en nuestro genoma, al ser secuencias móviles, nuevos eventos de movilidad de L1 son responsables de un numero significativo de enfermedades humanas. Ya que su inserción es azarosa, en principio cualquier locus puede sufrir una nueva inserción, resultando en un amplio rango de enfermedades humanas (cáncer, hemofilia, distrofia, etc.). Mediante un conjunto de procesos que acompañan al proceso de inserción de L1, que van desde su simple inserción en exones a alteraciones genómicas mas severas en el sitio de inserción, nuevos eventos de movilidad de L1 pueden dar lugar a alteraciones de la función del locus génico donde se inserten. Pese a ser conocidos desde los años 50, poco es conocido de su impacto germinal y somático en seres humanos, así como su regulación en nuestro genoma.

Nuestro grupo de investigación estudia como los elementos móviles de DNA humanos (fundamentalmente LINE-1) impactan el genoma humano de células madre o stem, ya que la mayoría de nuevas inserciones en seres humanos son acumuladas en estadios tempranos del desarrollo. Además, otras líneas de investigación del grupo estudian su impacto en otros tejidos somáticos humanos y en determinadas patologías. Finalmente, otras líneas de investigación analizan los mecanismos que regulan su movilidad, y como generan variación a nivel embrionario humano.

Líneas de investigación

Impacto y mosaicismo genómico del retroelemento humano LINE-1. Determinar el potencial mutagénico del elemento LINE-1 en diversos tejidos somáticos humanos. Para su obtención se utilizan células madre embrionarias, celulas reprogramadas iPSCs y tejidos somaticos.
Papel de LINE-1 en las bases moleculares de la anemia de Fanconi. Caracterizar la desregulación que los elementos móviles tipo LINE-1 manifiestan en diversos modelos celulares aislados de pacientes con anemia de Fanconi. El objetivo final es conocer las bases moleculares de esta compleja enfermedad, caracterizada por una predisposición a cáncer entre otros aspectos.
Papel de LINE-1 en tumores humanos. Realizar un censo de los distintos tipos de elementos móviles que paneles de tumores sobreexpresan, conocer su actividad, y relación con progresión tumoral. Además, se están desarrollando metodologías tipo deep sequencing para determinar la frecuencia de movilidad de L1 en tumores.
Actividad del retroelemento LINE-1. En estadios tempranos del desarrollo embrionario, determinar cual es el nivel de expresión y actividad de elementos LINE-1 en células germinales adultas y en embriones, basándose en estudios previos que han determinado que los elementos LINE-1 son activos en células madre embrionarias. Además, y mediante deep sequencing, determinar si la movilidad de L1 en embriones humanos genera variabilidad del DNA humano
Control epigenético de la movilidad de retroelementos LINE-1. Caracterizar los factores celulares que median silenciamiento y el potencial efecto epimutagénico de la movilidad de LINE-1 en células madre embrionarias.

Plataformas tecnológicas

- Roche-454, secuenciación de nueva generación.
- Generacion celulas reprogramadas iPSCs.
- PCR a Tiempo Real.

Agencias financiadoras de los proyectos del grupo

- Howard Hughes Medical Institute.
- European Research Council (ERC)
- Marie Curie Actions (EU, 7PM).
- Instituto de Salud Carlos III.
- Consejería de Salud Junta de Andalucia.
- Consejería de Economía, Innovación y Ciencia de la Junta de Andalucía.

Patentes del grupo de investigación

Información complementaria

El Dr. Garcia-Perez es un Investigador Joven Internacional dentro de la organización Howard Hughes Medical Institute (http://www.hhmi.org/research/iecs/garcia-perez.html). Nuestro grupo pertenece a la red Europea Eurosystem (2010-2013). La red Eurosystem esta financiada por el Séptimo Programa Marco de la EU, dentro del área de actividad SALUD. Dentro de la red Eurosystem, se engloban algunos de los mejores grupos de investigación europeos en células madre, con el objetivo de generar nuevos conocimientos en la biología de estas células (http://www.eurosystemproject.eu/).

El Dr. Garcia-PErez es Profesor del Máster Oficial en Inmunología de la UGR: http://masteres.ugr.es/masterinmunogia/

Biologia de Retroelementos LINE-1