grupo

Nombre del grupo: Grupo de Células Estromales e Inmunología

    Investigador Principal
  • Per Anderson
  • Investigadores Predoctorales
  • Ana Belén Carrillo Gálvez

ÁREAS CIENTÍFICAS DE INTERÉS

Las células mesenquimales del estroma (MSCs) se han convertido en foco de atención debido a su gran potencia como tratamiento en el campo de la medicina regenerativa y de las enfermedades autoinmunes. También suscitando interés por el papel que pueden jugar como moduladores del crecimiento y la invasividad de los tumores.

Nuestro grupo de investigación está interesado en el estudio del papel, tanto fisiológico como fisiopatológico, de las MSCs y su posible utilidad para la terapia de enfermedades inflamatorias/autoinmunes. Actualmente nos hemos centrado en (i) analizar la heterogenicidad de las preparaciones de MSCs y su impacto en la eficacia terapéutica; (ii) evaluar la capacidad inmunomoduladora de las MSCs y (iii) investigar el papel del TGF-β1/GARP en la biología y función de las MSCs.

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

1. Análisis de la heterogenicidad de las preparaciones de MSCs

Los cultivos de MSCs contienen distintos tipos celulares, considerando tanto el fenotipo como la función. Esta heterogenicidad reduce su eficacia terapéutica y puede ser responsable de la variabilidad entre varios experimentos. El objetivo de esta línea de investigación es caracterizar más detalladamente las preparaciones de MSC de distintos tejidos con el objetivo de diseñar terapias basadas en MSCs más eficientes. Hemos descubierto recientemente que las MSCs murinas de tejido adiposo (mASCs) presentan una expresión heterogénea de endoglin (CD105). Las subpoblaciones de mMSCs CD105+ y CD105- tienen un crecimiento potencial similar y expresan idénticos marcadores de MSCs, pero se difieren en su diferenciación y sus propiedades inmunoreguladoras (Anderson et al., PLOS ONE 2013).

2. Modulación de la respuesta inmune por MSCs

Las MSCs son moduladores muy potentes del sistema inmune tanto in vitro como in vivo y es fundamental comprender sus propiedades inmunomoduladoras para maximizar su potencial terapéutico. Nuestro grupo está actualmente investigando cóo las MSCs interactúan con células del sistema inmune, para identificar nuevos mecanismos de inmunomodulación mediados por MSCs. Hasta ahora hemos descubierto que las ASCs murinas y humanas, via PGE2, pueden inducir macrófagos reguladores (MΦregs) in vitro. Estos MΦregs expresan niveles altos de arginase I e interleuquina-10, e inhiben tanto colitis experimental como sepsis (Anderson et al., Gut 2013). En otro estudio mostramos que las mASCs inhiben la proliferación de los linfocitos T y la función de las células dendríticas in vitro. La administración de mASCs a ratones con encefalomielitis experimental autoinmune, un modelo bien conocido de la esclerosis múltiple humana, reducía la activación de linfocitos T y células dendríticas y la inflamación/destrucción del sistema nervioso central (Manuscript in preparation).

3. Papel de Glycoprotein A repetitions predominant (GARP) en la biología de las MSC

El TGF-β1 es una citoquina pleiotrópica y una molécula fundamental para el desarrollo, la inmunidad y el cáncer. El TGF-β1 es producido por las MSCs y se ha demostrado que promueve la proliferación de fibroblastos y participa en la inmunomodulación mediada por MSC. Nuestro grupo ha demostrado recientemente que las MSCs expresan GARP, también conocido como leucine rich repeat containing 32 (LRRC32), en su superficie. Hemos descrito que GARP une TGF-β1 a la superficie de estas células, regulando la secreción/activación de TGF-β1. Además, hemos descubierto que GARP influye la  proliferación y la actividad inmunomoduladora de las MSCs (Carrillo-Gálvez et al., Stem Cells 2015). Actualmente, nuestro grupo continua los estudios de GARP y MSCs, prestando especial atención a:

(1) MSCs como marcador de MSCs activadas in vivo: Nuestro grupo ha descubierto que GARP se induce rápidamente tanto en MSCs humanas como murinas cultivadas in vitro. Creemos que GARP es inducido en las MSCs tras su activación, lo cual podría server como marcador para MSCs activadas in vivo.

(2) GARP parece ser importante para la activiadad proliferadora de las MSCs, linfocitos T y algunas líneas tumorales. Sin embargo, se sabe que GARP puede controlar la proliferación celular, especialmente la proliferación de las MSCs. Actualmente estamos sobre-expresando o silenciando GARP en las MSCs y analizando la progresión de su ciclo celular, expresión de de inhibidores del ciclo celular, apoptosis, senescencia celular y la expresión génica mediante microarray.

4. Papel de GARP y MSCs en cáncer.

Las MSCs han generado una gran expectación por su posible uso en enfermedades inflamatorias/autoinmunes, y ahora unos estudios recientes han descubierto que también tienen un papel importante en el cáncer. Las MSCs, tanto endógenas como las administradas exógenamente, pueden migrar hacia los tumores, participar en el nicho tumoral y promover el crecimiento y la metástasis del tumor, diferenciándose en miofibroblastos promovedores de tumores y expresando factores de crecimiento/citoquinas inmunomoduladoras que pueden (i) promover la angiogénesis y el crecimiento tumoral; (ii) suprimir las respuestas inmunes anti-cáncer; (iii) e inducir la transición epitelial-mesenquimal (EMT) en células cancerosas. En este proyecto, proponemos los siguientes objetivos (1) estudiar el papel de GARP/TGF-β1 en la promoción mediada por MSC del cáncer y (2) investigar la posible implicación de GARP en la función endotelial/angiogénesis y la proliferación celular/supervivencia de las células cancerosas.  

AGENCIAS FINANCIADORAS DE LOS PROYECTOS DEL GRUPO

ID: PI15/00794

PROJECT TITLE: Papel de la glicoproteina A predominante en repeticiones (GARP) en Cáncer

FINANCIAL ENTITY: INSTITUTO DE SALUD CARLOS III

PRINCIPAL INVESTIGATOR: PER ANDERSON

LENGTH: FROM: 01/01/2016 TO: 31/12/2018

FUNDING: 122.815€

 

ID: PI12/01390

PROJECT TITLE: Mesenchymal stromal cells as a tool for the treatment of inflammatory/autoimmune diseases: role of transforming growth factor (TGF)-beta

FINANCIAL ENTITY: INSTITUTO DE SALUD CARLOS III

PRINCIPAL INVESTIGATOR: PER ANDERSON

LENGTH: FROM: 01/01/2013 TO: 01/01/2016

FUNDING: 150.645€

 

ID: CP09/00228

PROJECT TITLE: Phenotypic and functional characterization of adipose-derived mesenchymal stem cells for the treatment of autoimmune disease

FINANCIAL ENTITY: INSTITUTO DE SALUD CARLOS III

PRINCIPAL INVESTIGATOR: PER ANDERSON

LENGTH: FROM: 01/02/2010 TO: 01/02/2016

FUNDING: 45.000€

SELECCIÓN DE PUBLICACIONES

Carrillo-Gálvez AB, Cobo M, Cuevas-Ocaña S, Gutiérrez-Guerrero A, Sánchez-Gilabert A, Bongarzone P, García-Pérez A, Muñoz P, Benabdellah K, Toscano MG, Martin F, Anderson P. Mesenchymal stromal cells express GARP/LRRC32 on their surface: Effects on their biology and immunomodulatory capacity. Stem Cells 2015; Jan; (33:1), pp.183-195.                               

Anderson P, Carrillo-Gálvez A, García-Pérez A, Cobo M, Martin F. CD105 (Endoglin)-Negative Murine Mesenchymal Stromal Cells Define a New Multipotent Subpopulation with Distinct Differentiation and Immunomodulatory Capacities. PLOS ONE 2013; Oct 4;8(10):e76979.                                      

Toscano MG, Anderson P, Muñoz P, Lucena G, Cobo M, Benabdellah K, Gregory PD, Holmes M and Martín F. WASP-deficient K562 cells mimic megakaryocytic-related defects from Wiskott-Aldrich syndrome patients. Dis Model Mech 2013; Vol 6, pp.544-54.                                             

Cobo M*, Anderson P*, Benabdellah K, Toscano M, Muñoz P, Gutierrez I, Delgado M, Martin F (*Shared authorship). Gene-cell therapies for a severe model of chronic multiple sclerosis. Cell Transplantation (2013); Vol 22, pp.839-54. *Shared authorship.

Anderson P, Moreira L, Morell M, Caro M, O´Valle F, Gonzalez-Rey E, Delgado M Adipose tissue-derived mesenchymal stromal cells induce immunomodulatory macrophages which protect from experimental colitis and sepsis. Gut (2013); Vol 62, pp.1131-41.

Muñoz P, Toscano MG, Real PJ, Benabdellah K, Cobo M, Bueno C, Ramos-Mejía V, Menendez P, Anderson P, Martín F. Specific marking of hESCs-derived hematopoietic lineage by WAS-promoter driven lentiviral vectors. PLOS ONE (2012); Vol 7(6):e39091.                                              

Ramos-Mejía V, Fernández AF, Ayllón V, Real PJ, Bueno C, Anderson P, Martín F, Fraga, MF, Menendez P. Maintenance of hESCs in mesenchymal stem cell-conditioned media augments hematopoietic specification. Stem Cells and Development (2012); Vol 21, pp.1549-58.       

Stenström M, Anderson P, Eroukhmanoff L, Leanderson T, Ivars F. Selective depletion of splenic CD4 dendritic cells in mice treated with immunomodulatory quinoline-3 carboxamide ABR-215757. International Immunopharmacology (2010), Vol 10, pp.837-842. 

Anderson P and Gonzalez-Rey E. Vasoactive intestinal peptide induces cell cycle arrest and regulatory functions in human T cells at multiple levels. Molecular and Cellular Biology (2010), Vol 30, pp.2537-2551.    

Gonzalez-Rey E, Anderson P, Gonzalez MA, Rico L, Buscher D, Delgado, M. Human adult stem cells derived from adipose tissue protect against experimental colitis and sepsis. Gut (2009), Vol. 58 pp.929-939.

PATENTES DEL GRUPO DE INVESTIGACIÓN

(1) N. de registro: EP13382338.5

YEAR: 2013

TITLE: CD105-negative multipotent mesenchymal stromal cells

AUTHORS: Per Anderson, Francisco Martin, Ana Belen Carrillo-Gálvez, Marién Cobo

Entidad Titular. Fundación progreso y Salud (FPS)

 

(2) N. de registro: P201331730

YEAR: 2013

TITLE: Nuevo marcador de superficie de células madre mesenquimales

AUTHORS: Per Anderson, Francisco Martin, Ana Belen Carrillo-Gálvez, Marién Cobo, Angélica García-Pérez

Entidad Titular. Fundación progreso y Salud (FPS)